造血因子のレセプターからRasに至る細胞内情報伝達機構

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各種造血因子は造血幹細胞の分化増殖に極めて重要な役割を担っており、既に臨床応用も進められているが、その作用機序の解明は極めて遅れている。本研究では造血因子の情報伝達における重要な因子であるRasの活性化に関わる経路を中心に解析を行った。エリスロポエチン(EPO)、GM-CSFの刺激によりチロシンリン酸化されるタンパクをヒト白血病細胞株UT-7において検討したところ、Vavとc-cblのリン酸が明らかとなった。これらはいずれもアダプター分子のGrb2/AshとそのSH3ドメインを介して結合していることも明らかとなった。最近クローニングされたトロンボポエチン(TPO)についてもヒト白血病細胞株Mo7eにおいて同様の実験を行った結果、やはりVavとc-cblのチロシンのリン酸化が確認された。またRasの経路に関与しているShcのリン酸化も確認された。これらはいずれもアダプター分子Grb2/Ashと定常的に結合していることも明らかとなった。このように、いずれの造血因子においてもRasの活性化に関わるVavのリン酸がみられ受容体リン酸化-Grb2/Ash-Vav-Rasの活性化経路が明らかになるとともに,これとは別のc-cblを介する経路の存在も明らかとなった。c-cblのリン酸化についてはまだほとんど報告がないため造血系以外での解析も行った。線維芽細胞をEGFで刺激すると、c-cblのリン酸化の誘導がみられた。またv-srcでトランスフォームした線維芽細胞では定常的にc-cblのリン酸化が確認された。以上より、c-cblは造血系以外にも広く細胞増殖の情報伝達を介している重要な分子であることが示唆された。