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造血因子による細胞接着・増殖・細胞死調節のシグナル伝達機構

造血因子调控细胞粘附、增殖和细胞死亡的信号转导机制

基本信息

批准号：
11162212
负责人：
三浦修
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11162212/
关键词：
エリスロポエチンインターロイキン3 受容体 Jak2 CrkL Lyn 細胞接着

项目摘要

造血前駆細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)等の造血因子受容体は,JAK2等のチロシンキナーゼの活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきた.今回私たちは,Epo受容体によりチロシンリン酸化を受ける事を以前に報告したCrkLに関して検討を行い,CrkLはEpo等のサイトカイン受容体によるRas・Raf-1・MEK・Erk経路を介してElk-1の活性化とc-fos遺伝子の発現誘導に至るシグナル伝達経路の活性化に関与しうることを見出した。この経路の活性化は,CrkLのSH2領域およびC3Gとの結合に必要なN末端側SH3領域のみが関与し,cdc25領域を欠失したC3Gにより抑制された事より,CrkL/C3G複合体がCrkLのSH2領域を介して活性化されたサイトカイン受容体複合体に結合することで細胞膜に動員されることによるものと考えられる(Nosaka Y.et al,JBC 274:30154,1999)。さらに,CrkLの機能に付き検討を行い,CrkLの過剰発現にてVLA-4およびVLA-5を介したFibronectinへの細胞接着が亢進することを見出した。細胞接着の亢進はCrkLに結合したC3GのGEF活性を介して生じることが,C3Gとの結合に必要なSH3領域を欠失したCrkLや,cdc25領域を欠失したC3Gの発現により,細胞接着が抑制されることより示された。以上の結果より,CrkLはC3Gを介して,Ras/MAPキナーゼ経路とは別のシグナル伝達系路を活性化し,インテグリンの活性化による細胞接着亢進をもたらすことが示唆された(Arai A. et al,Blood 93:3713,1999)。また,最近EpoやIL-3はCrkL/C3G複合体を介してRap1を活性化し,このことがβ1インテグリンを介した造血細胞の細胞接着の調節に重要な役割を果たすことを明らかにした(Arai A.et al,投稿準備中).

Pre-hematopoietic progenitor cell differentiation, hematopoietic factor receptor (Epo), hematopoietic factor receptor, hematopoietic factor receptor, hematopoietic factor, hematopoietic factor, hematopoietic factor, This time, the Epo capacitor has been acidified. Before the accident, it was reported that the capacitor Ras. Raf-1. MEK. Erk, such as CrkL, Epo, and so on, led to the activation of the c-fos system and the activation of the device. It is necessary to improve the activity of the CrkL SH2 domain and the C3G network. The N-terminal SH3 domain is not available, and the cdc25 domain is missing the C3G domain. In the field of CrkL/C3G replication, CrkL and SH2, we introduced the capacitive complex combined with the membrane organizer of the cell membrane complex (Nosaka Y.et al,JBC 274mot30154 1999). The CrkL machine will be able to pay for the transaction, and the CrkL will see that the VLA-4 operator will VLA-5 the Fibronectin recipient cell and then increase the activity level. The cell then increases the activity of CrkL in combination with the activity of C3G GEF, which results in the production of CrkL, the absence of CrkL in the field of SH3, the loss of C3G in the field of cdc25, and the inhibition of the activity of C3G. The above results show that the CrkL C3G system is very active, and the Ras/MAP system is highly active (Arai A. et al,Blood 93, 3713, 1999). Recently, the CrkL/C3G complex of Epoxy IL-3 has been introduced into Rap1 to activate it, so that the hematopoietic cells have been introduced, and the hematopoietic cells have been cut for important purposes (Arai A.et al, in preparation for submission).