シグナル伝達性転写因子群の活性化機序と癌化における役割

サイトカインシグナルのうち主要なRas非依存性伝達路(JAK/STAT伝達系)の増殖分化、癌化における役割の解明を念頭に置きながら、STAT転写因子群の活性化機序を解明し、活性化に関わる未知のH-7感受性伝達路を同定することを目的としている。またこの伝達路を主要なものとするIL-6が、どのように癌細胞増殖因子として働くか、またある場合には増殖抑制分化因子として働くかを明らかにする。1.STAT3がjunBプロモーター上のIL-6応答領域JRE-IL6に作用する際には、36KDaのCRE結合成蛋白との複合体形成が重要であることを明らかにした(Oncogene 1996)。2.IL-6により増殖停止、マクロファージへと分化するM1細胞株に変異型キメラ受容体や変異型STATを導入した実験から、IL-6による増殖停止、junB,IRF-1の発現誘導、c-myc,c-mybの発現抑制、マクロファージへの分化というほとんどすべての応答にSTAT3が関与していることを明らかにした(EMBOJ.1996および投稿中)。またIL-6による細胞増殖におけるSTATの役割ついても明らかにしつつある。3.JRE-IL6にも作用するETS転写因子のひとつERMは、CRE様部位に結合するc-JUNと協調的に作用する。GAL4DNA結合ドメインとERMとの融合蛋白を種々作製し、これらの転写活性化能がc-JUNにより増殖するか検討したところ、c-JUNがERMの転写活性化能をETSドメインとは異なるERMのN末を介して増強させることが判明した。ERMのN末とc-JUNの間には直接の蛋白相互作用はみられないことから、協調作用の機序として、ERMのN末に存在する転写抑制ドメインの機能をc-JUNが抑制するのではないかと推測した(J.Biol.Chem.1995)。

サイトカインシグナルのうち主要なRas非依存性伝達路(JAK/STAT伝達系)の増殖分化、癌化における役割の解明を念頭に置きながら、STAT転写因子群の活性化機序を解明し、活性化に関わる未知のH-7感受性伝達路を同定することを目的としている。またこの伝達路を主要なものとするIL-6が、どのように癌細胞増殖因子として働くか、またある場合には増殖抑制分化因子として働くかを明らかにする。1.STAT3がjunBプロモーター上のIL-6応答領域JRE-IL6に作用する際には、36KDaのCRE結合成蛋白との複合体形成が重要であることを明らかにした(Oncogene 1996)。2.IL-6により増殖停止、マクロファージへと分化するM1細胞株に変異型キメラ受容体や変異型STATを導入した実験から、IL-6による増殖停止、junB,IRF-1の発現誘導、c-myc,c-mybの発現抑制、マクロファージへの分化というほとんどすべての応答にSTAT3が関与していることを明らかにした(EMBOJ.1996および投稿中)。またIL-6による細胞増殖におけるSTATの役割ついても明らかにしつつある。3.JRE-IL6にも作用するETS転写因子のひとつERMは、CRE様部位に結合するc-JUNと協調的に作用する。GAL4DNA結合ドメインとERMとの融合蛋白を種々作製し、これらの転写活性化能がc-JUNにより増殖するか検討したところ、c-JUNがERMの転写活性化能をETSドメインとは異なるERMのN末を介して増強させることが判明した。ERMのN末とc-JUNの間には直接の蛋白相互作用はみられないことから、協調作用の機序として、ERMのN末に存在する転写抑制ドメインの機能をc-JUNが抑制するのではないかと推測した(J.Biol.Chem.1995)。