Statシグナル伝達系調節機構とStatの癌化における役割の解明

阐明Stat信号转导系统的调控机制及Stat在癌变中的作用

• 批准号: 09254235
• 负责人: 中嶋 弘一
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09254235/
• 关键词: STAT; Stat3遺伝子; CDKインヒビターp19^<INK4D>; IL-6応答領域; H7-感受性キナーゼ; IL-6; gp130; 増殖・分化

サイトカインなど細胞外因子シグナルによる増殖分化決定にJak-STAT伝達系が重要である。v-srcなどのオンコジーンもSTAT3を構成的に活性化することが知られており、STAT3の生理的役割に加え、癌化における役割も解明すべき問題である。本研究はSTAT3の活性化機序、生理的役割および癌化における役割を詳細に解明することを目的としている。細胞外因子シグナルを核に伝達するJak-STAT伝達系の調節機構、作用機序を解析し、以下の諸点を明らかにした。1.IL-6により増殖停止し分化するM1細胞において、CDKインヒビターp19^<INK4D>とStat3遺伝子そのものが、STAT3の作用を知る上で重要なSTAT3下流遺伝子群であることを明らかにした。特にStat3遺伝子についてはプロモーター解析を行い、Stat3遺伝子がSTAT3とCRE結合蛋白からなる複合体により活性化されることを明らかにした。この自己活性化ループがM1細胞でみられる持続的STAT3活性化機序のひとつと考えられた。2.STAT3C末727Sをリン酸化するキナーゼには、MAPキナーゼと阻害剤H7に感受性のあるキナーゼの二つがあること、特に後者H7-感受性キナーゼは、低濃度IL-6による生理作用に重要であると考えられた。このキナーゼ同定のための作業を継続している。3.NGFで前処理されたPC12細胞がIL-6(gp130)に応答して神経突起を伸ばす際には、Ras/MAPK伝達路が重要であり、STAT3活性はむしろ神経突起伸長には抑制的に作用すること、NGF前処理によりIL-6によるSTAT3チロシンリン酸化が抑制されることを示した(東京大学、福井、伊原との共同研究)。4.大阪大学、長田らとG-CSFによる好中球への分化にSTAT3が必須であることを示し、また大阪大学、米田らと、STATの核移行に関与する分子について明らかにした。

サ イ ト カ イ ン な ど extracellular factor シ グ ナ ル に よ る differentiation decision rights colonization に Jak - STAT 伝 department が important で あ る. V - SRC な ど の オ ン コ ジ ー ン も STAT3 を に activeness of す る こ と が know ら れ て お り, STAT3 の physical battle cut に え, canceration に お け cut も る service interpret す べ き problem で あ る. This study は STAT3 の active order, physiological mechanism of existing cut お よ び canceration に お け cut を る service detailed に interpret す る こ と を purpose と し て い る. Extracellular factor シ グ ナ ル を nuclear に 伝 da す る Jak - STAT 伝 da is の regulating mechanism, function machine sequence analytical し を point, the following の を Ming ら か に し た. 1. IL - 6 に よ り raised colonization stop し differentiation す る M1 cells に お い て, CDK イ ン ヒ ビ タ ー p19 ^ < INK4D > と Stat3 posthumous son 伝 そ の も の が, Stat3 の role を know る で important な Stat3 dirty legacy 伝 subgroup で あ る こ と を Ming ら か に し た. Son, に Stat3 heritage 伝 に つ い て は プ ロ モ ー タ ー parsing を い, traces of Stat3 伝 son が Stat3 と CRE binding protein か ら な る complex に よ り activeness さ れ る こ と を Ming ら か に し た. <s:1> <s:1> self-activation えられた プが プがM1 cells でみられる hold 続 STAT3 activation sequences ひと ひと と と to test えられた. 2. STAT3C at the end of the 727 s を リ ン acidification す る キ ナ ー ゼ に は, MAP キ ナ ー ゼ と resistance against tonic H7 に susceptibility の あ る キ ナ ー ゼ の two つ が あ る こ と, に latter H7 - sensitivity キ ナ ー ゼ は, low concentration of IL - 6 に よ る physiology に important で あ る と exam え ら れ た. <s:1> キナ キナ ゼ ゼ the same as <s:1> ため ゼ the work を継続 て て る る る る る る. 3. NGF plays で 処 before Richard さ れ た PC12 cells が IL - 6 (gp130) に 応 answer し て 経 swelled を god ば す interstate に は, Ras/MAPK 伝 road が important で あ り, STAT3 activity は む し ろ god 経 protuberant elongation に は inhibitory effect of the に す る こ と, former model NGF 処 に よ り IL - 6 に よ る STAT3 チ ロ シ ン Youdaoplaceholder0 リ acidification が inhibits される とを とを shows と た(joint study by the University of Tokyo, Fukui, and Ihara と と). 4. Osaka university, tian long ら と g-csf に よ る ball in good へ の differentiation に STAT3 が must で あ る こ と を し, ま た Osaka university, rice field ら と, STAT の nuclear migration に masato and す る molecular に つ い て Ming ら か に し た.

项目成果

Ihara,S., et al.: "Dual control of neurite outgrowth by STAT3 and MAP kinase in PC12 cells stimulated with interleukin-6." ENBO J.16. 5345-5352 (1997)

Ihara,S. 等人：“在用 IL-6 刺激的 PC12 细胞中，STAT3 和 MAP 激酶对神经突生长的双重控制。”

Sekimoto, T., et al.: "Extracellular signal-dependent nuclear import of stat1 is mediated by nuclear pore-targeting complex formation with(Via)NPI-1,not Rch1." EMBO J.16. 7067-7077 (1997)

Sekimoto, T. 等人：“stat1 的细胞外信号依赖性核输入是通过与 (Via)NPI-1 而不是 Rch1 形成核孔靶向复合物来介导的。”

Ichiba, M., et al.: "Autoregulation of the Stat3 gene through cooperation woth a CRE site binding protein." J.Biol.Chem.(in press). (1998)

Ichiba, M., et al.：“通过与 CRE 位点结合蛋白合作实现 Stat3 基因的自动调节。”

Narimatsu, M., et al.: "Association of Stat3-dependent transcriptional activation of p19INK4D with the IL-6-induced growth arrest." Biochem.Biophys.Res.Commun.238. 764-768 (1997)

Narimatsu, M. 等人：“p19INK4D 的 Stat3 依赖性转录激活与 IL-6 诱导的生长停滞之间的关联。”

Shimozaki,K., et al.: "Involvement of STAT3 in the Granulocyte Colony-stimulating Factor-induced Differentiation of Myeloid Cells." J.Biol.Chem.272. 25184-25189 (1997)

Shimozaki,K. 等人：“STAT3 参与粒细胞集落刺激因子诱导的骨髓细胞分化”。