STAT転写因子活性制御機構の解明とがん抑制法への応用

阐明STAT转录因子活性控制机制及其在癌症抑制方法中的应用

• 批准号: 12215131
• 负责人: 中嶋 弘一
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215131/
• 关键词: STAT3; pYXXQモチーフ; リン酸化; H7-感受性キナーゼ群; 転写開始; 転写伸長

細胞外シグナルを直接核に伝達するJAK/STAT伝達系は、細胞増殖分化、がん化の決定に重要であり、なかでもSTAT3の持続的活性化はサイトカインばかりかv-srcなどによるがん化にも必須である。IL-6,EGFやv-srcによりSTAT3はTyr705のチロシンリン酸化だけでなく、C末Ser727のリン酸化をうける。IL-6シグナルにおいては少なくとも2種類のキナーゼ系がSTAT3の転写活性を増強するSer727のリン酸化を招くこと、これらキナーゼ系は一つは比較的高濃度IL-6刺激の際に活性化されるPD98059感受性の伝達系であり、もう一つはgp130のpYXXQモチーフ由来のH7感受性キナーゼ系であり、とくに後者が生理的に重要であることを示して来た。このpYXXQ由来H7感受性キナーゼ系はSTAT3の他にも核内の複数の基質をリン酸化することを見い出した。さらにSTAT3が転写開始反応、転写伸長反応いずれにも働くこと、Ser727リン酸化を抑制するよりも低濃度のH7がSTAT3による転写を転写開始でなく転写伸長反応レベルで阻害することを見い出した。これらのことはIL-6-STAT3による転写活性化には、H7に対する感受性の異なる複数のH感受性キナーゼが複数のレベルで作用していることを示している。STAT3キナーゼ、核内で作用するH7感受性キナーゼ、それら核内標的分子群同定に向けて進めつつある。また遺伝子導入法を用いないで癌細胞増殖制御する系としてTat-TD付加型蛋白投与による増殖抑制法を検討しつつある。IL-6刺激により増殖が停止しマクロファージへと分化するM1細胞において持続的に発現が増強するtis11/TTPをTat-TD付加蛋白として導入すると細胞増殖停止、アポトーシスを誘導することを見い出した。癌抑制への応用は検討課題となった。

Extracellular DNA is an important factor in determining the JAK/STAT system, cell proliferation, differentiation, and transformation. , the activation of STAT3 STAT3 must be done. IL-6, EGFやv-srcによりSTAT3はTyr705のチロシンリンacidificationだけでなく, C-terminal Ser727のリンacidificationをうける. IL-6 シグナルにおいては小なくとも2 kinds of のキナーゼsystem STAT3 の転WRITE ACTIVITY を IMPROVED するSer727 acidified acidification test and high concentration IL-6 stimulation comparison Activated されるPD98059 Sensitivity の伝Da system であり、もう一つはgp130のpYXXQモチーフWhere the H7 Sensitivity キナーゼ Department であり, とくにThe latter is physiologically important であることをshow して来た.このpYXXQ origin H7 sensitivity キナーゼ STAT3 の に も の plural の matrix を リ ン acidification す る こ と を 见 い 出 し た.さらにSTAT3 が転看start reaction, 転WRITE elongation reaction いずれにも働くこと, Ser727 リンacidification をinhibition するよりもLow concentration of H7がSTAT3 is used to write を転 to start でなく転write to elongate and react with resistance することを见い出した. IL-6-STAT3 activating IL-6-STAT3, H7 sensitivitiesのdifferent なる plural のH sensitivities キナーゼが plural のレベルで Effect していることを Show している. The molecular groups of STAT3 nuclear standard, nuclear internal standard H7 receptor and nuclear internal standard are the same as those of nuclear internal standard. The またたそ子 introduction method uses the いないで cancer cell proliferation control system としてTat-TD plus type protein administration and the による proliferation inhibitory method を検検しつつある. IL-6 stimulates the proliferation of M1 cells and stops the differentiation of M1 cells. 1/TTPをTat-TD added protein is introduced and cell proliferation is stopped, and the アポトーシスを is induced and it is seen and released. Cancer suppression is the subject of discussion.

项目成果

Abe,K.,M.Hirai,K.Mizuno,N.Higashi,T.Sekimoto,T.Miki,T.Hirano & K.Nakajima.: "The YXXQ motif in gp130 is crucial for STAT3 phosphorylation at Ser727 through an H7-sensitive kinase pathway."Oncogene. (印刷中). (2001)

Abe, K., M. Hirai, K. Mizuno, N. Higashi, T. Sekimoto, T. Miki, T. Hirano & K. Nakajima.：“gp130 中的 YXXQ 基序对于 STAT3 在 Ser727 通过 H7 的磷酸化至关重要。 -敏感激酶途径。“癌基因。（印刷中）。（2001）