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Stat転写因子群の増殖・分化における役割

Stat转录因子在增殖和分化中的作用

基本信息

批准号：
08282220
负责人：
中嶋弘一
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08282220/
关键词：
増殖分化生存 IL-6 シグナル伝達 Stat転写因子群 gp130 JAKキナーゼ SHP-2 Ras伝達路抗アポトーシス

项目摘要

1)IL-6による増殖、分化におけるStat3の生理的役割。IL-6のシグナル生成を担うgp130分子の機能ドメイン解析および優性抑制型Stat3を用いた解析により、Stat伝達系ばかりでなく種々のIL-6細胞内シグナルの役割を明らかにできるようになった。IL-6によりマクロファージに分化する細胞株M1においては、gp130の細胞内ドメイン近位部の133アミノ酸があれば、増殖停止、マクロファージへの分化、c-myb,c-myc発現抑制、junB,IRF1発現誘導、Stat3の活性化のすべての応答が認められたが、変異gp130を用いた実験から、Stat3の活性化とegr-1発現誘導を除くすべてのIL-6応答とが密接に関係することを示した。優性抑制型Stat3発現M1細胞株を用いた実験から、Stat3の活性化が、IL-6によるG1期での増殖停止、マクロファージへの最終分化、c-myb,c-mycの抑制に重要であるばかりでなく、Stat3がgp130の第2チロシン残基を含む領域に由来する増殖に向かうシグナルを負に制御していることを明らかにした。次にGCSFRとのキメラgp130受容体をIL-3依存性細胞株BaFに導入し、増殖、生存に必須なシグナルを解析した。細胞増殖には、gp130の第2チロシン残基に由来するシグナルと活性化されたStat3がともに必須であること、第2チロシンに由来するシグナル(おそらくSHP2-RAS-MARK)が細胞周期の進行に作用し、第3-6チロシンに由来するStat3がIL-3除去に伴うアポトーシスを阻害する役割をもつことを見い出した。2)Jak1のキナーゼ様ドメイン(JH2)に結合するものとしてStat5C末をクローニングした。Stat5がgp130のチロシンの有無にかかわらず活性化された際には、Jak1JH2-Stat5の直接の相互作用が重要であるとの結果を得た。

1)IL-6 is involved in proliferation, differentiation and physiological regulation of Stat3. IL-6 gene production is responsible for the function of the gp130 molecule, and the optimal inhibitory Stat3 gene production is responsible for the function of the gp130 molecule. IL-6 gene expression was induced in M1 cell line, and the expression of c-myb,c-myc gene was inhibited. JunB, IRF1 gene expression was induced in M1 cell line, and the expression of Stat3 gene was detected in M1 cell line. Stat3 activation and egr-1 expression are closely related to IL-6 expression. The dominant suppressor Stat3 develops M1 cell lines in the middle of use, activation of Stat3, growth arrest in G1 phase, terminal differentiation of protein, inhibition of c-myb,c-myc are important, and the second residue of Stat3 gp130 is included in the domain of growth. Next, GCSFR and its receptor gp130 were analyzed for the introduction, proliferation and survival of IL-3 dependent cell line BaF. Cell proliferation, gp130, 2-residue origin, activation, Stat3, removal, inhibition of cell cycle progression, 3-6 residue origin, Stat3, IL-3, removal, inhibition of cell cycle progression. 2)Jak1 and Stat5C are combined. The direct interaction between Jak1JH2 and Stat5 is important.