胚性腫瘍細胞におけるアクチビンの増殖・分化シグナル伝達機構の解析

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アクチビンは、レチノイン酸(RA)による胚性腫瘍細胞P19の分化誘導作用を抑え、がん状態に止める。しかし、ホリスタチンは再び分化へと向かわせる。これらの知見はアクチビン-ホリスタチン系が、胚性腫瘍細胞のがん状態と分化状態の環移を制御していることを予想させる。本研究ではこの分子機構の解明にむけて、まずアクチビン受容体遺伝子群の発現様式を解析した。P19細胞をRA処理により神経細胞へ分化誘導し、その過程における各種アクチビン受容体遺伝子の発現を、ノーザン法およびRT-PCR法により解析した。その結果、既知の4種類の遺伝子(タイプIA,IB,IIA,IIB)のいずれもが、すべての時間で発現しているのに加え、分化に伴って新しいタイプの受容体も新たに発現することが判明した。この受容体は、cDNAクローンの解析からタイプIIA受容体の膜貫通領域直下の細胞内領域に、8個のアミノ酸をコードする挿入配列(24bp)を持つものであり、タイプIIA遺伝子からの選択的スプライシングにより生じるものと推定された。挿入されるアミノ酸配列は、カエル、マウスおよびヒトにおいて完全に保存されていた。タイプIIA-N(Neuron)と名付けたこの受容体の、生体内における発現様式を調べたところ、成体マウスでは脳、脊髄に、各発生段階のアフリカツメガエル胚では神経胚期以降の胚にのみ検出された。この結果から、IIA-Nは神経系に特異的に発現している可能性が示唆された。アクチビン受容体群は、複数のタイプが知られ、複雑な組み合わせが予想される。しかし、本研究により得られた、腫瘍細胞が分化に伴って発現する受容体遺伝子を変化させるという知見は、がん状態にはそれ特有の組合わせが存在する可能性をうかがわせるものである。