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自然耐性ヒト癌の耐性機構の解明とCPT-11耐性遺伝子を応用した遺伝子治療の試み

阐明天然耐药人类癌症的耐药机制并尝试使用CPT-11耐药基因进行基因治疗

基本信息

批准号：
07274273
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Soka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至 1996
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274273/
关键词：
DNAトポイソメラーゼ CPT-11 VP-16 化学療法耐性 SN-38

项目摘要

癌の化学療法の最大の問題点は癌の薬剤耐性と患者への副作用である。特に癌の自然耐性と再発時にしばしば見られる獲得耐性である。多くの耐性機構の研究から、そのメカニズムが明らかにされてきた。すなわち、薬剤の細胞内への蓄積・代謝・排出能の変化や標的酵素の変化である。これらの研究のほとんどはin vitro樹立株についての研究であり、患者体内での癌の自然耐性や獲得耐性の研究は少ない。そこで本研究はこれらのin vivoにおける耐性に注目し、そのメカニズムを明らかにし、その克服法を案出することを目的とする。まず、自然耐性の一例として、CPT-11に対する感受性の異なる大腸がん株2株Col1(感受性,S)とCol5(耐性,R)の担癌マウスにCPT-11を投与し腫瘍内へのCPT-11の取り込み、SN-38の代謝活性化とそれらの腫瘍外への排出能を調べた。またトポI、トポII、MDR-1のmRNAの発現量を調べた。その結果、Col1ではCol5に比べてトポIの発現量は低くトポIIの発現量は高かった。これはCPT-11やVP-16に対する感受性はその標的酵素や多剤耐性因子MDR-1の発現量によっては説明できないことを示している。そこで、両株細胞の担癌マウスにCPT-11を投与し、その腫瘍への取り込み、SN-38への代謝活性化、及びそれらの腫瘍外への排出速度を比較した。その結果、CPT-11の取り込みは両株で差はなかったが、その排出能は耐性株で著しく上昇していた。SN-38の消長もほぼCPT-11と同様であった。この結果はVP-16に対する逆転した感受性を考慮すると、いわゆる多剤耐性とは異なるCPT-11(SN-38)に特異的な排出機構があり、耐性株Col5ではそれが亢進していることを示している。そのメカニズムに関する今後の検討が待たれる。ヒト膵癌のCPT-11に対する自然耐性株PAN-13と感受性株PAN-9についても前項と同様の実験を行い腫瘍内の薬剤の消長を調べた結果、CPT-11の取り込みと排出において両株の間には有意な差は見られなかった。以上の結果、ヒト癌、特に大腸癌の自然耐性の重要な要因の一つが明らかにされた。今後、この現象が一般化できるか、どういう克服法があるか、等検討する必要がある。

The biggest problems with chemotherapy for cancer are the patient's resistance to chemotherapy and side effects. The special feature is the natural resistance of cancer and the ability to gain resistance when it comes back again.くのresistant mechanism's research から、そのメカニズムが明らかにされてきた.すなわち, 薬艤のActive enzymes that accumulate, metabolize, and excrete enzymes in the cells can change the target. Research on the natural resistance of cancer in vitro and the research on acquired resistance to cancer in vitro.そこで本研究はこれらのin vivoにおけるPatienceにAttentionし、そのメカニズムを明らかにし、その overcome the lawをcase outすることをpurposeとする.まず, one example of natural resistance, として, CPT-11 に対する sensitivity のdifferent なる large intestine がん strain 2 strains Col1 (susceptibility, S) and Col5 (resistance, R) のCPT-11, which is a cancer-causing agent, can be injected into the tumor to remove it, and SN-38 can be metabolically activated and discharged outside the tumor to adjust the function.またトポI, トポII, MDR-1のmRNAの発真人を动べた. As a result, Col1 and Col5 are lower and higher than Col1 and Col5, respectively.これはCPT-11やVP-16に対するsensitivityはそのlabeled enzyme や多剤The tolerance factor of MDR-1 is as follows:そこで、両Cell line cancer-bearing マウスにCPT-11をInjectionし、そのtumor infection へのGETり込み, SN-38's metabolic activation, and びそれらの's excretion rate outside the tumor are compared.そのRESULTS, CPT-11のGET り込みは両STRAIN で DIFFERENCE はなかったが, そのELECTRICITY はresistant strain で出しくRISE していた. SN-38 is the same as CPT-11.このRESULTS VP-16 に対する inverse 転したsensitivity をconsider すると, いわゆる多剤patience とはdifferent なるCPT-11 (SN-38) has a specific excretion mechanism and a resistant strain Col5, which is highly effective and resistant.そのメカニズムに寇するFrom now on, I will wait for you.ヒト膵 CancerのCPT-11に対するNatural resistant strain PAN-13とsusceptible strain PAN-9についてもprevious itemと同様の実験を行いThe result of the growth and decline of the tumor inside the tumor, the removal of the CPT-11 and the discharge of the disease. The above results are an important factor in the natural resistance of colorectal cancer and colorectal cancer. From now on, we will generalize the phenomenon, we will overcome it by overcoming it, and we will discuss it as necessary.