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イリノテカン治療による骨髄抑制のCPT耐性トポI遺伝子導入による保護の試み

イリノテカン治療による骨髄抑制のCPT耐性トポI遺伝子導入による保護の試み
尝试通过引入CPT抗性拓扑I基因来保护伊立替康治疗引起的骨髓抑制
批准号：
12217143
负责人：
安藤 俊夫
金额：
$2.18万
依托单位：
Soka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2000 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217143/
关键词：
カンプトテシンイリノテカントポイソメラーゼIcleavable complex薬剤耐性骨髄抑制

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
カンプトテシン(CPT)誘導体を用いた癌化学療法における耐性機構の解明と、副作用の軽減を目的として、種々の実験を行った。CPT誘導体の1つであるイリノテカン(CPT-11)は、有効な抗癌剤としてとりわけ欧米各国で広く使用され、胃癌、大腸癌、肺癌などの治療に実績をあげている。他の薬剤との併用により、さらなる抗腫瘍効果を発揮することからも、CPT-11の有用性は非常に高い。しかし骨髄抑制や下痢などの副作用が問題で、我が国における使用量は欧米と比較して少ないのが現状である。本研究では、重篤な副作用である骨髄抑制を軽減することを目的としている。CPTは、トポイソメラーゼI(トポI)とDNAとの反応中間体Cleavable Complex(CC)を安定化することで、トポIの触媒作用を阻害する。ヒト白血病細胞由来のCPT耐性株CPT-K5は、CPT耐性な変異型トポIを発現している。今回、野性型トポIを持つマウス繊維芽細胞NIH3T3にこの変異型トポIを発現させると、細胞が2倍以上のCPT耐性を獲得することを見いだした。一方、野性型トポI遺伝子を導入した細胞は、CPT感受性を増強していた。Band depletion assayの結果から、野性型トポI遺伝子導入細胞は、CPT存在下でのCC安定化が促進されていたのに対し、変異型トポI遺伝子導入細胞ではこれが阻害されていることが示された。これらの結果から、CPT-K5由来の変異型トポIは優性的に細胞をCPT耐性化することが示された。この耐性トポI遺伝子を骨髄幹細胞に導入することにより、骨髄抑制の軽減と、さらなる治療効果の向上が可能になると期待される。
英文摘要
カンプトテシン(CPT)誘導体を用いた癌化学療法における耐性機構の解明と、副作用の軽減を目的として、種々の実験を行った。CPT誘導体の1つであるイリノテカン(CPT-11)は、有効な抗癌剤としてとりわけ欧米各国で広く使用され、胃癌、大腸癌、肺癌などの治療に実績をあげている。他の薬剤との併用により、さらなる抗腫瘍効果を発揮することからも、CPT-11の有用性は非常に高い。しかし骨髄抑制や下痢などの副作用が問題で、我が国における使用量は欧米と比較して少ないのが現状である。本研究では、重篤な副作用である骨髄抑制を軽減することを目的としている。CPTは、トポイソメラーゼI(トポI)とDNAとの反応中間体Cleavable Complex(CC)を安定化することで、トポIの触媒作用を阻害する。ヒト白血病細胞由来のCPT耐性株CPT-K5は、CPT耐性な変異型トポIを発現している。今回、野性型トポIを持つマウス繊維芽細胞NIH3T3にこの変異型トポIを発現させると、細胞が2倍以上のCPT耐性を獲得することを見いだした。一方、野性型トポI遺伝子を導入した細胞は、CPT感受性を増強していた。Band depletion assayの結果から、野性型トポI遺伝子導入細胞は、CPT存在下でのCC安定化が促進されていたのに対し、変異型トポI遺伝子導入細胞ではこれが阻害されていることが示された。これらの結果から、CPT-K5由来の変異型トポIは優性的に細胞をCPT耐性化することが示された。この耐性トポI遺伝子を骨髄幹細胞に導入することにより、骨髄抑制の軽減と、さらなる治療効果の向上が可能になると期待される。
期刊论文(3)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
T.Suzuki: "HTLV-1 Tax oncoprotein binds to DNA topoisomerase I and inhibits its catalytic activity."Virology. 270. 291-298 (2000)
T.Suzuki：“HTLV-1 Tax 癌蛋白与 DNA 拓扑异构酶 I 结合并抑制其催化活性。”病毒学。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kae Yanase: "Identification of a deletion mutant of DNA topoisomerase I cDNA from a camptothecin-resistant subline of human colon carcinoma."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 551-559 (2000)
Kae Yanase：“从人类结肠癌喜树碱抗性亚系中鉴定 DNA 拓扑异构酶 I cDNA 的缺失突变体。”Jpn.J.Cancer Res.. 91. 551-559 (2000)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
柳瀬香恵: "Surgery Frontier"メディカルレビュー社. 7 (2001)
Kae Yanase：《外科前沿》医学评论出版7 (2001)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
DNAトポイソメラーゼIを標的とする抗癌剤の探索と開発
  • 批准号：
    10153264
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 资助金额：
    $1.79万
  • 财政年份：
    1998
  • 负责人：
    安藤 俊夫
  • 依托单位：
    Soka University
自然耐性ヒト癌の耐性機構の解明とCPT-11耐性遺伝子を応用した遺伝子治療の試み
  • 批准号：
    07274273
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 资助金额：
    $1.54万
  • 财政年份：
    1995
  • 负责人：
    安藤 俊夫
  • 依托单位：
    Soka University
自然耐性ヒト癌の耐性機構の解明とCPT-11耐性遺伝子を応用した遺伝子治療の試み
  • 批准号：
    06282271
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 资助金额：
    $1.6万
  • 财政年份：
    1994
  • 负责人：
    安藤 俊夫
  • 依托单位：
    Aichi Cancer Center Research Institute
DNAトポイソメラーゼ機能の分子生物学的研究と癌化学療法への応用
  • 批准号：
    05151074
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Cancer Research
  • 资助金额：
    $11.2万
  • 财政年份：
    1993
  • 负责人：
    安藤 俊夫
  • 依托单位：
    Aichi Cancer Center Research Institute
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