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イリノテカン治療による骨髄抑制のCPT耐性トポI遺伝子導入による保護の試み

尝试通过引入CPT抗性拓扑I基因来保护伊立替康治疗引起的骨髓抑制

基本信息

批准号：
12217143
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Soka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

カンプトテシン(CPT)誘導体を用いた癌化学療法における耐性機構の解明と、副作用の軽減を目的として、種々の実験を行った。CPT誘導体の1つであるイリノテカン(CPT-11)は、有効な抗癌剤としてとりわけ欧米各国で広く使用され、胃癌、大腸癌、肺癌などの治療に実績をあげている。他の薬剤との併用により、さらなる抗腫瘍効果を発揮することからも、CPT-11の有用性は非常に高い。しかし骨髄抑制や下痢などの副作用が問題で、我が国における使用量は欧米と比較して少ないのが現状である。本研究では、重篤な副作用である骨髄抑制を軽減することを目的としている。CPTは、トポイソメラーゼI(トポI)とDNAとの反応中間体Cleavable Complex(CC)を安定化することで、トポIの触媒作用を阻害する。ヒト白血病細胞由来のCPT耐性株CPT-K5は、CPT耐性な変異型トポIを発現している。今回、野性型トポIを持つマウス繊維芽細胞NIH3T3にこの変異型トポIを発現させると、細胞が2倍以上のCPT耐性を獲得することを見いだした。一方、野性型トポI遺伝子を導入した細胞は、CPT感受性を増強していた。Band depletion assayの結果から、野性型トポI遺伝子導入細胞は、CPT存在下でのCC安定化が促進されていたのに対し、変異型トポI遺伝子導入細胞ではこれが阻害されていることが示された。これらの結果から、CPT-K5由来の変異型トポIは優性的に細胞をCPT耐性化することが示された。この耐性トポI遺伝子を骨髄幹細胞に導入することにより、骨髄抑制の軽減と、さらなる治療効果の向上が可能になると期待される。

CCPT is an inducer of cancer chemotherapy. It is used for the treatment of cancer. It is used for the treatment of cancer. CPT inducer (CPT-11) has been widely used in Europe as an anticancer agent for the treatment of gastric, colorectal and lung cancer. The utility of CPT-11 is very high. The problem of side effects of bone marrow suppression and diarrhea is that the amount of use in China is relatively small. The purpose of this study is to reduce the side effects of bone marrow inhibition. CPT is an intermediate for DNA reaction, Cleavable Complex(CC), which is stabilized by CPT. CPT-K5, a CPT-resistant strain derived from leukemia cells, was developed. Now, the wild type of cell has more than twice the CPT tolerance. The sensitivity of cells to CPT was enhanced by the introduction of a wild type gene. The results of the Band depletion assay showed that CC stabilization was promoted in the presence of CPT and inhibited in the presence of CPT. CPT-K5 is derived from a variety of heteromorphic cells that are resistant to CPT. The results of this treatment are expected to be improved by introducing new genes into bone marrow stem cells, reducing bone marrow inhibition, and improving bone marrow viability.