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DNAトポイソメラーゼ機能の分子生物学的研究と癌化学療法への応用

DNA拓扑异构酶功能的分子生物学研究及其在癌症化疗中的应用

基本信息

批准号：
04151074
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 11.2万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アドリアマイシン,エトポシド等の臨床使用の抗癌剤,開発中のCPT-11,MX-2等の有効な抗癌剤が細胞のDNAトポイソメラーゼ(トポ)を標的として殺細胞効果を発揮している事が明らかにされ,トポの重要性が注目されている。本研究ではDNAトポロジーとトポの生物学的役割を明らかにする研究と,その癌化学療法への応用研究から成る。前者では,1)種々の特異的トポ抗体を作製しトポの挙動を同定した。2)カイコとショウジョウバエのsupercoil化因子(SCF)cDNAをクローン化し抗体も調製し胚発生過程での同因子の挙動を解析した。3)DNAを核マトリックスに固定する機能を持つSP120タンパクcDNAをクローン化し抗体も調製した。蛍光抗体法によりSP120タンパクの核内局在性を同定した。4)ラットのトポIIAとトポIIBのcDNAをクローン化し,in situ法によりmRNAの組織分布を調べた所,増殖している組織にのみIIAが,また全組織にIIBmRANが検出された。特に脳内では両mRNAの分布は特徴的であり,それぞれ独自の機能を行っている事を示唆した。化療関係では1)CPT-11耐性マウス細胞では,ヒトのCPT-11耐性細胞CPT-K5と同様に細胞のトポIがCPT耐性となっていた。その変異部位は361番のGlyが,Argに,628番のValがIleに変異していた。2)エトポシド耐性ヒト小細胞肺癌細胞では野性型のトポIIαの著しい減少があり,これが耐性の原因と考えられた。また別なエトポシド耐性株では,トポIIのリン酸化が亢進していた。3)細胞培養によりトポ阻害剤と他剤との併用化学療法を試みた所,その組合せ,投与法によって拮抗的にも,相乘的にも働きうる事が示された。以上,トポの生理機能の解明によって,その化学療法への応用もより合理的となり,より有効な化学療法へと発展する事が期待される。

The development of anti-cancer agents such as CPT-11,MX-2, etc., which are used clinically, has been highlighted by the importance of anti-cancer agents such as CPT-11,MX-2, etc., which are targeted at cellular DNA synthesis and cytocidal effects. This study aims to clarify the role of DNA in the development of biological processes and to develop the role of cancer chemotherapy. The former is composed of 1) kinds of specific antibodies. 2) Supercoil Factor (SCF)cDNA analysis of antibody modulation and activation of SCF during embryonic development 3)DNA DNA binding function SP120 DNA binding function SP120 is the same as SP120. 4) IIA cDNA was detected in situ, and IIA mRNA was detected in tissue. In particular, the distribution of mRNA in the brain is characterized by its unique function. 1)CPT-11 resistant cells, CPT-11 resistant cells CPT-K5 and CPT-11 resistant cells All the different parts are 361 parts of Gly,Arg, 628 parts of Val and Ile. 2) The number of wild type of small cell lung cancer cells that are resistant to Etoposid IIα decreases. The reasons for this resistance are discussed. The resistant plants are resistant to acid. 3)Cell culture is a combination of resistance and chemotherapy. It is a combination of resistance and multiplication. The above, the physiological function of the solution, the use of chemotherapy is reasonable, there are chemotherapy development is expected.