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DNAトボイソメラーゼを標的とした癌化学療法のための基礎的研究

以DNA toboisomerase为靶点的癌症化疗基础研究

基本信息

批准号：
63010071
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 12.16万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至 1989
项目状态：
已结题

项目摘要

DNAの高次構造変換を触媒するDNAトポイソメラーゼ(トポ)は種々の遺伝子機能の発現に関与することが示唆されているものの、その酵素の機能ドメイン構造及びin vivo機能の分子機構は不明である。酵母のトポIIはリン酸化・脱リン酸化による活性の調節を受け、突然変異部位とin vitro・in vivoの活性発現との関連からDNA結合活性、触媒活性等のドメインがあることが分かった。また、人為的遺伝子改変により、酵素のC端部は活性発現に不要であることが示された。ヒトのトポIもリン酸化蛋白であり、モノクローン抗体により認識される霊長類トポIに特異的な部位がある事を示した。複製、転写の核内の場と考えられる核マトリックスに120KDa,75KDaタンパクよりなる超ラセンDNAの結合部位が存在することを示唆した。癌の化学療法において、癌細胞の薬剤に対する耐性獲得は深刻な問題となっており、その機構解明は急務である。そこでトポIを標的とするカンプトテシン(CPT)に対する耐性獲得はトポI酵素自身の変異に由来することが明確に示されたが、トポIIを標的とするエトポシド、ノボビオシン等に対する耐性獲得の機構は未だ不明である。またトポII阻害剤を含む多剤に対する耐性(mdr)獲得は、P糖蛋白の過剰発現による事が示された。トポI阻害剤CPT-11を中心とした種々の化学療法を用いた併用療法において、単純な同時投与よりも併用剤の時間差投与のほうがより効果的な場合がしばしば観察されたので、癌患者の治療に当たっては、よりきめこまやかな投与設計が検討されるべき事が示された。

DNA high-order structural transformation catalyst DNA transformation system and gene function development related to the expression of DNA, enzyme function, structure and in vivo function of molecular mechanism is unknown. The regulation of yeast activity in vitro, in vivo, in vivo, in vitro, in vivo, in vivo The enzyme activity at the C-terminal of the enzyme is not detected. The expression of the protein in the protein is called "protein." Replication and transcription of DNA in the nuclear field of 120KDa,75KDa DNA binding sites exist Cancer chemotherapy, cancer cell resistance to gain deep problems, institutional solutions to urgent issues It is also clear that the gain of tolerance for the TPI target and the TPI enzyme (CPT) is due to the differences in the TPI enzyme itself. However, it is unclear what the mechanism for the gain of tolerance for the TPI target and the TPI enzyme is. The resistance II contains multiple components (mdr), and the P-glycoprotein is detected. In the treatment of cancer patients, the drug CPT-11 is used in combination with chemotherapy in the treatment of cancer patients in the treatment of cancer patients.