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DNAトポイソメラ-ゼを標的とした癌化学療法開発のための基礎的研究

以DNA拓扑异构酶为靶点的癌症化疗开发的基础研究

基本信息

批准号：
02151083
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 12.8万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

基礎的研究:真核DNAトポイソメラ-ゼ(トポ)IのN端側の機能領域が狭められた。リン酸化によるトポIIの活性調節では相矛盾する結果を与え、結論に至っていない。ラットにおいてトポIIAとトポIIBの2種類のアイソザイムがある事が示された。DNAのトポロジ-と機能については、核マトリックス上にSAR領域を介してDNAを結合する120Kのタンパクがあり、cDNAが分離された。また超ラセンDNAを特異的にマトリックスに結合させる75Kタンパクが精製された。そして構造が解析されつつある。またDNAに超ラセンを導入し転写効率を上昇させるタンパク因子が精製された。応用的研究:抗癌剤MSTー16及び関連化合物が既知のトポII標的抗癌剤とは異なる新たな作用機作を持つトポII阻害剤である事が発見された。細胞に対してはM期特異的阻害を示した。これは哺乳類においてもトポIIの必須機能はM期における染色体の凝縮、伸展、分離の各段階にある事を強く示唆している。トポ標的抗癌剤に対する耐性獲得機構に関しては以下のようである。カンプトテシン耐性には二つの型があった。第一はトポI遺伝子変異による酵素の薬剤耐性化、第二は酵素の発現レベルの低下によるものであった。トポII標的薬剤(VPー16)では酵素の発現レベルの低下による耐性獲得であった。さて、抗癌剤の臨床使用に当たっては併用療法が通常である。上記基礎的及び応用的研究をふまえて、トポ標的薬剤を中心としたベストの組合せ、投与法を案出すべく、in vitro培養で検討した。その結果、細菌のトポIIであるジャイレ-スの阻害剤ニュ-キノロン系薬剤がカンプトテシンー11の殺細胞効果を濃度依存的、時間依存的に増強した。以上、基礎、応用両面において本年度は著しい進展が見られた。

Basic research: eukaryote DNA mutation and mutation- The activity regulation of the enzyme is inconsistent with the results and conclusions There are two kinds of problems in IIA and IIB DNA binding and cDNA isolation in the SAR domain The DNA of the supergene was purified by DNA fusion at 75K. The structure is analyzed. The rate of DNA transfer was increased. Research on the application of MST-16 and related compounds to the well-known target anticancer agents and novel mechanisms of action to maintain the protection of II inhibitors The cell cycle is characterized by phase M specific inhibition. The essential functions of the mammalian chromosome II include condensation, extension, and separation. Anti-cancer agents have been selected to obtain the following information:カンプトテシン耐性には二つの型があった。The first one is the enzyme resistance, the second one is the enzyme development, the third one is the enzyme resistance. The II standard formulation (VP-16) is used for enzyme development and low tolerance acquisition. The clinical use of anti-cancer agents is usually combined with therapy. The above basic and applied research is focused on the combination of investment and law, and in vitro culture. The results showed that the concentration and time dependent enhancement of cytocidal effect of bacteria in different groups increased. This year's progress has been made on the basis of the above.