プロサポシンの神経栄養因子作用

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最近我々は、スナネズミの前脳虚血モデルを用いて海馬CA1錐体細胞の神経細胞死に対しプロサポシンが著名な神経細胞保護効果を持つことを見い出した。今回我々は、プロサポシンの神経栄養因子作用の効果対象となる神経細胞の同定を進め、次にプロサポシンの神経栄養因子活性の分子作用機構の解明するためプロサポシンの部分配列を持つペプチドを作成し、培養系やin vivoにおける神経栄養因子活性を検討した。モルモット坐骨神経切除後の再生に対するプロサポシンの効果を検討したところ、プロサポシンの強力な末梢神経再生促進作用をを見い出した。すなわち、プロサポシンは濃度依存性に再生神経の線維数、断面積を増大させ、至適有効濃度(20ng/ml)はこれまで報告された成長因子群より低濃度であった。さらに、プロサポシンの末梢神経再生促進作用のターゲットとなる神経細胞を明らかにするため、坐骨神経切除モルモットの脊髄及び後根神経節のニューロンに対する効果を検討した。プロサポシンは、脊髄前角の大型運動ニューロン及び後根神経節の小型知覚ニューロンにおける軸策離断後のニッスル小体の変性(クロマトリシス)および神経細胞萎縮を防止した。続いて、プロサポシン分子中のいづれの部位に生理活性が含まれるかを検討するため、プロサポシン分子中のサポシンA-Dの4種のドメインフラグメントおよびサポシンCドメイン中の親水性領域を構成する18merペプチドについて、ラット胎児海馬神経細胞の初代培養を用いて生存延長効果と神経突起伸展促進作用を検討した。その結果、プロサポシン分子の生理活性はサポシンCドメイン中の親水性領域に含まれることが明らかとなった。スナネズミ虚血モデルを用いてこの18merペプチドの海馬錐体細胞保護作用を検討した結果、ペプチドはin vivoにおいても活性を保持していた。