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SH2ドメインを有する新規情報伝達分子CISの機能解析

SH2结构域新型信息转导分子CIS的功能分析

基本信息

批准号：
08265258
负责人：
吉村昭彦
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08265258/
关键词：
サイトカイン JAK STAT チロシンキナーゼ転写因子 SH2ドメインりん酸化情報伝達

项目摘要

CISは約260アミノ酸よりなる蛋白質で中央にSH2ドメイン、その両側に80個のアミノ酸からなる機能が未知のドメインを有する新規の遺伝子である。サイトカインによるCISの転写促進の機構を調べるために遺伝子ライブラリーよりCIS遺伝子をクローニングしプロモーター活性を調べたところIL2,IL3,EPOなどに応答して転写促進をうけた。このプロモーター領域にはSTAT5認識配列が4個存在し、サイトカイン依存性に必要であった。CISがJAK-STAT5系の標的遺伝子であることが明かとなった。CISを高発現する細胞を作成しCISがチロシンりん酸化されたIL3受容体やEPO受容体と会合することを見い出した。またCISの過剰発現はEPO受容体によるSTAT5の活性化を阻害した。CISはSTAT5によって誘導されSTAT5の活性化を阻害することから一種の負のフィードバック調節因子と考えられる。酵母two-hybrid系を利用してJAK2のキナーゼドメインと直接結合しうる分子をスクリーニングした。その結果新規遺伝子JAB(TAK-binding protein)をクローニングした。JABは構造的にCISに類似した分子であり、293T細胞を用いた実験ではJAK1,2,3およびTyk2どのJAK分子とも会合しJAKの自己りん酸化や基質であるSTATのりん酸化を強力に抑えた。ルシフェラーゼアッセイにおいてJABはSTAT3,STAT5の活性化を抑制した。またJABを安定に高発現させた繊維芽細胞はインターフェロンにたいして耐性を示した。したがってJABはひろくJAK-STAT経路の負の調節因子と考えることができる。今後CISファミリー分子のがん化への寄与について検討したい。

CIS has about 260 amino acids in the center of the protein, 80 amino acids in the side of the protein, and new genes with unknown functions. CIS's writing promotion mechanism is regulated by CIS's writing promotion mechanism, such as IL2, IL3,EPO. This domain is called STAT5. It is necessary to recognize the four existence and dependency of the domain. CIS JAK-STAT5 is the symbol of the system. CIS is a high level receptor. The CIS process prevents the activation of STAT5 in EPO receptors. CIS is a negative regulator of STAT5 activation. Yeast two-hybrid system uses JAK2 to bind directly to molecules. The new JAB(TAK-binding protein) gene was developed. JAB is constructed of CIS similar molecules, 293T cells, JAK1,2,3 Tyk2, JAK molecules, and JAK itself. JAB suppresses the activity of STAT3 and STAT5. JAB is stable and highly developed, and the cells are resistant to stress. A Study on the Negative Regulator of JAK-STAT Circuit In the future, CIS will be responsible for the development of new technologies and technologies.