T細胞におけるHIVの遺伝子発現制御因子の研究

T细胞中HIV基因表达调节因子的研究

• 批准号: 08269226
• 负责人: 石井 俊輔
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08269226/
• 关键词: HIV; 転写因子; コアクティベータ-; シグナル伝達; T細胞

Tリンパ球細胞に潜伏感染しているHIVは、リンフォカイン産生を誘導するような物質(PHAやTPA)により活性化され、ウイルス産生、AIDS発症に至る。現在この現象の機構としてはTPAなどによりHIVのエンハンサー結合蛋白質など宿主細胞側の転写因子が活性化されHIVプロウイルスの遺伝子発現が誘導されるためと考えられている。本研究ではHIVのLTR(long terminal repeat)領域に結合するMybの宿主細胞側の転写因子の構造・機能を解析し、その活性制御機構を明らかにし、HIVプロウイルスの遺伝子発現誘導を阻止する薬剤開発の基礎とすることを目的とした。myb遺伝子産物(Myb)はHIVやLTR領域内の3ヵ所に結合し、HIVの遺伝子発現を促進する。しかし、どのようなメカニズムでMybが転写を活性化するかについてはこれまで全て分かっていなかった。Mybなどのエンハンサー結合蛋白質が転写を活性化するためにはTBP/TFIIB/RNAポリメラーゼなどの基本転写因子と相互作用する必要がある。しかしMybなどの因子と基本転写因子とが直接結合することはなく、両者の間にはコアクティベータ-と呼ばれる因子が存在し、ブリッジの役割を果たすことが、基本転写因子の研究から分かりつつある。そこでMybによる転写活性化メカニズムの解明にはMybのコアクティベータ-を同定することが重要となる。私達は転写因子MybがHIV LTRからの転写を活性化するためにはコアクティベータ-CBPが必要であることを明らかにした。CBP分子内の同じ領域に2つの転写因子CREBとMybが結合することから、両者のCBPへの結合が競合することによって、互いの活性を阻害し合う可能性が考えられる。実際に私達の最近の結果では、Mybの活性がCREBやcAMPの添加によって阻害されることが示されている。今後、細胞内cAMP濃度を上昇させる種々の薬剤がHIVの転写およびHIVプロウイルスの産生に及ぼす影響を調べることは有意義であると思われる。また、CBPの同定によって、Myb活性を阻害するための薬剤開発の新たな局面が開かれた。

T リ ン パ ball cell に latent infections し て い る は, HIV リ ン フ ォ カ イ ン produce を induced す る よ う な material (PHA や TPA) に よ り activeness さ れ, ウ イ ル, AIDS 発 に to る ス. Now こ の phenomenon の institutions と し て は TPA な ど に よ り HIV の エ ン ハ ン サ ー binding protein な ど host cell side の planning write factor が activeness さ れ HIV プ ロ ウ イ ル ス の heritage 伝 son 発 now が induced さ れ る た め と exam え ら れ て い る. In this study, で で HIV is infected with LTR(long terminal Repeat) fields に す る Myb の host cell side の planning write factor analytical し を の structure, function, そ の active system of imperial institutions を Ming ら か に し, HIV プ ロ ウ イ ル ス の heritage 伝 son 発 induction を stop now す る 薬 tonic open 発 の based と す る こ と を purpose と し た. myb heritage 伝 offspring (Myb) 伝 HIVやLTR in the field of <s:1> 3ヵ に combined with <s:1> and HIV heritage 伝 offspring を promote する. し か し, ど の よ う な メ カ ニ ズ ム で Myb が planning write を activeness す る か に つ い て は こ れ ま で て points か っ て い な か っ た. Myb な ど の エ ン ハ ン サ ー binding protein が planning write を activeness す る た め に は the TBP/TFIIB/RNA ポ リ メ ラ ー ゼ な ど の basic planning write factor と interaction す る necessary が あ る. し か し Myb な ど の factor と planning to write basic factor と が directly combined す る こ と は な く, struck between の に は コ ア ク テ ィ ベ ー タ - と shout ば れ る factor が し, ブ リ ッ ジ の "を cut fruit た す こ と が, basic planning write factor の research か ら points か り つ つ あ る. そ こ で Myb に よ る planning write activeness メ カ ニ ズ ム の interpret に は Myb の コ ア ク テ ィ ベ ー タ - を with fixed す る こ と が important と な る. Private da は planning write factor Myb が HIV LTR か ら の planning write を activeness す る た め に は コ ア ク テ ィ ベ ー タ - CBP が necessary で あ る こ と を Ming ら か に し た. CBP intramolecular の に じ field with 2 つ の planning write factor after CREB と Myb が combining す る こ と か ら, struck の CBP へ の combining が co-opetition す る こ と に よ っ て, mutual い の active を resistance against し close う possibility が exam え ら れ る. Be interstate に private da の の results recently で は, Myb が の activity after CREB や cAMP の add に よ っ て resistance against さ れ る こ と が shown さ れ て い る. Rising in the future, concentration of intracellular cAMP を さ せ る kind 々 の 薬 tonic が HIV の planning write お よ び HIV プ ロ ウ イ ル ス の に and ぼ す influence を adjustable べ る こ と は meaningful で あ る と think わ れ る. Youdaoplaceholder0, CBP <s:1> fixation によって, Myb activity を inhibition するため drug development creates a new たな situation が opening するため れた.

项目成果

Otsuka Masami et al.: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathways of the replication of human immunodeficiency virus 1" Bioorg.Med.Chem.印刷中 (1997)

Otsuka Masami 等人：“参与人类免疫缺陷病毒 1 复制信号通路的调节蛋白的合成抑制剂”Bioorg.Med.Chem.In press (1997)

Deng Q-L.et al.: "Binding-site analysis of c-Myb : screening of potential binding site by using the mutation matrix derived from systematic binding affinity measurements" Nucleic Acids Res.24. 766-774 (1996)

Deng Q-L.等人：“c-Myb 的结合位点分析：通过使用源自系统结合亲和力测量的突变矩阵筛选潜在的结合位点”Nucleic Acids Res.24。

Kanei-Ishii,C.et al.: "Structure and function of the proteins encoded by the myb gene family" Curr.Top.Micro.Imm.211. 89-98 (1996)

Kanei-Ishii,C.et al.：“myb 基因家族编码的蛋白质的结构和功能”Curr.Top.Micro.Imm.211。

Mimura N.et al.: "A transient increase of SnoN transcript by growth arrest upon serum deprivation and cell-to-cell contact" FEBS Lett.397. 253-259 (1996)

Mimura N.等人：“血清剥夺和细胞间接触时生长停滞导致 SnoN 转录物短暂增加”FEBS Lett.397。

Dai,P.et al.: "CBP as a transcriptional coactivator of c-Myb" Genes & Dev.10. 528-540 (1996)

Dai,P.et al.：“CBP 作为 c-Myb 的转录共激活因子”基因