形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析

MT1-MMP在形态发生过程中的功能表达调控机制分析

• 批准号: 11240203
• 负责人: 佐藤 博
• 金额: $ 51.78万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11240203/
• 关键词: MT1-MMP; テスティカン; N-Tes; KiSS-1; 転移; シンデカン; ルミカン; コラーゲン; 浸潤; RT-PCR; 脳; 阻害; クローディン; 細胞外マトリックス; MMP-2; グリオーマ; Claudin-5; Testican-3; RalA; Rac; Rho; 形態形成; 発現制御; ゼラチン; 腎臓

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、特に膜型MMP(MT1-MMP)は組織形態形成および癌の浸潤・転移、炎症性疾患などの病態と密接に関係している。本研究では発現クローニング法によりMT1-MMP活性制御因子及び新規基質を同定し、その生理的意義の解明を行った。1)我々はこれまでにMT-MMP阻害因子としてTestican-3のスプライシングバリアントであるN-Tesを同定した(Cancer Res.,61,8896-8902,2001)。今回、Testicanファミリー間の相互作用を発見し、特にグリオーマの浸潤に果たす意義を明らかにした(Cancer Res.,2003,63,3364-3369)。2)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてシンデカン-1を同定しその生理的意義を解明した。シンデカン-1はコラーゲン上での細胞運動を負に制御するが、MT1-MMPによるシンデカン-1の切断はがん細胞の運動性を亢進することを見い出した(J.Biol.Chem.278,40764-40770,2003)。3)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてがん転移抑制因子であるKiSS-1/metastinを同定し、MT-MMPによるMetastin分解はがん細胞の運動性を亢進することを明らかにした(Oncogene,22,4617-4626,2003)。4)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質として細胞外マトリックス成分であるルミカンを同定した。ルミカンは、細胞にがん抑制遺伝子産物のひとつであるp21/Waf-1の発現を誘導するが、MT-MMPによるルミカンの切断はがん細胞の腫瘍原性を亢進することを見い出した。以上のことなどからMT1-MMPはその多機能性によりがん細胞の浸潤・転移のみならず腫瘍原性をも亢進することが明かとなった。

MMP and MT1-MMP are closely related to histomorphology, invasion, metastasis, inflammatory disease and close contact. In this study, we found that MT1-MMP activity-regulating factors and novel substrates could be identified and their physiological significance could be clarified. 1)The MT-MMP inhibitor gene is the same as Testican-3 (Cancer Res., 61,8896-8902,2001)。This time, the interaction between Testican and mouse is revealed, and the significance of the infiltration of special mouse is made clear (Cancer Res., 2003,63,3364-3369)。2) To clarify the physiological significance of the new matrix of MT-MMP and the new matrix of MT-MMP Cell motility is negatively controlled by MT1-MMP, and cell motility is hyperregulated by MT1-MMP (J. Biol. Chem. 278, 40764 - 40770, 2003). 3) The discovery of a new matrix for MT-MMP and the identification of a migration inhibitor, KiSS-1/metastin, and the decomposition of Metastin by MT-MMP and the hypermotility of cells (Oncogene,22,4617- 4626, 2003). 4) The new matrix of MT-MMP was found to be identical to the extracellular matrix. It has been shown that the expression of p21/Waf-1 in cells can be induced by the inhibition of gene products, and the disruption of MT-MMP in cells can enhance the oncogenicity of cells. MT1-MMP is multifunctional, and it can be used for cell infiltration and metastasis.

项目成果

Takino T: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase"Biochem Biophys Res Commun.. 304. 160-166 (2003)

Takino T：“四跨膜蛋白 CD63 促进膜型 1 基质金属蛋白酶的靶向和溶酶体蛋白水解”Biochem Biophys Res Commun.. 304. 160-166 (2003)

佐藤 博: "実験医学増刊号(プロテオミクス時代のタンパク質研究)"羊土社. 5 (2002)

佐藤浩：“实验医学特刊（蛋白质组学时代的蛋白质研究）”Yodosha 5（2002）。

佐藤博: "肝転移"医学書院. 10 (2000)

佐藤博：“肝转移” Igaku Shoin 10 (2000)。

佐藤博: "MMPと疾患・基礎と臨床"現代医療社. 6 (2000)

Hiroshi Sato：“MMP 与疾病、基础知识和临床实践”Gendai Iyakusha 6 (2000)。

Nakada M: "Testican 2 abrogates inhibition of membrane-type matrix metalloproteinases by other testican family proteins"Cancer Res.. 63. 3364-3369 (2003)

Nakada M：“睾丸 2 消除其他睾丸家族蛋白对膜型基质金属蛋白酶的抑制”Cancer Res.. 63. 3364-3369 (2003)