膜型マトリックスメタロプロテアーゼを標的とした癌浸潤の診断・制御技術の開発

以膜型基质金属蛋白酶为靶点的肿瘤侵袭诊断与控制技术研究进展

• 批准号: 11140225
• 负责人: 佐藤 博
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140225/
• 关键词: マトリックスメタロプロテアーゼ; 癌浸潤; 診断; 制御; 細胞外マトリックス; コラーゲン; 標的; 転移

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は癌細胞表面においてコラーゲンなどの細胞外マトリックス構成成分を分解することから癌の浸潤・転移に関与することが予想された。胃癌、肺癌、大腸癌、乳癌などの癌組織におけるMT1-MMPの発現を検討したところ高頻度に発現し、その発現レベルは癌の浸潤性、悪性度、予後などの因子と相関することが明らかとなった。腎臓由来の正常上皮細胞をv-src,erbB2などのオンコジーンでトランスフォームすることによりMT1-MMの発現が誘導され、トランスフォーム細胞はIn vitroおよびヌードマウスモデルにおいて浸潤・転移性を示した。この浸潤・転移はNMPの阻害剤であるマリマスタットにより抑制されたが、MT1-MMPにのみ親和性がないTissue Inhibitor of MMP(TIMP)-1では効果が見られなかったことからMT1-MMPが特に重要な役割を果たしていることが示唆された。以上のことからMT1-MMPは癌の浸潤・転移のマーカーとしてのみならず、治療の標的としても有効であることが示された。一方、MT1-MMPと同時に発現が誘導されてくる遺伝子の中から、機能的にMT1-MMPと協調して浸潤・転移に関わる遺伝子を検索したところmetastasin(mts1)遺伝子が同定された。mts1は正常上皮細胞のオンコジーンによるトランスフォーメイションによりその発現が誘導され細胞運動性に関与することが実験的に認められた。またMT1-MMPとmts1の協調的発現は細胞癌化のみならず上皮細胞による形態形成過程でも起こることを明らかにした。したがって、mts1もまた浸潤・転移の診断・治療の標的となり得る可能性が示唆された。

Membrane type マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ (MT1 MMP) は cancer cell surface に お い て コ ラ ー ゲ ン な ど の extracellular マ ト リ ッ ク ス composition を decomposition す る こ と か ら carcinoma の infiltrating planning moving に masato and す る こ と が to think さ れ た. Gastric cancer, lung cancer, colorectal cancer, breast cancer な ど の cancerous tissue に お け る MT1 MMP - の 発 を now beg し 検 た と こ ろ high frequency に 発 し, そ の 発 now レ ベ ル は の invasive cancer, 悪 degrees, to the after な ど の と phase masato す る こ と が Ming ら か と な っ た. Routine renal origin の normal epithelial cells を v - SRC, erbB2 な ど の オ ン コ ジ ー ン で ト ラ ン ス フ ォ ー ム す る こ と に よ り MT1 - MM の 発 now が induced さ れ, ト ラ ン ス フ ォ ー は ム cells In vitro お よ び ヌ ー ド マ ウ ス モ デ ル に お い て infiltration, planning moves を shown し た. こ の infiltrating planning moving は NMP の resistance against tonic で あ る マ リ マ ス タ ッ ト に よ り inhibit さ れ た が, MT1 MMP に の み affinity が な い Tissue Inhibitor of Of MMP (TIMP) 1 で は unseen fruit が see ら れ な か っ た こ と か ら MT1 MMP - が に important な "を cut fruit た し て い る こ と が in stopping さ れ た. Above の こ と か ら MT1 MMP - の は carcinoma infiltrating planning moving の マ ー カ ー と し て の み な ら ず, treatment の mark と し て も have sharper で あ る こ と が shown さ れ た. Party, MT1 MMP と simultaneously に 発 now が induced さ れ て く る heritage 伝 child の か ら, functional に MT1 MMP - と coordination し て infiltrating planning moving に masato わ る heritage 伝 son を 検 cable し た と こ ろ metastasin (mts1) heritage 伝 son が be さ れ た. Mts1 は normal epithelial cells の オ ン コ ジ ー ン に よ る ト ラ ン ス フ ォ ー メ イ シ ョ ン に よ り そ の 発 now が induced さ れ cell motility に masato and す る こ と が be 験 に recognition め ら れ た. ま た MT1 MMP - と mts1 の coordinated 発 now は cell cancerization の み な ら ず epithelial cells に よ る morphogenetic process で も up こ る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 たがって, mts1 また また infiltration · 転 migration <s:1> diagnosis · treatment とな target とな また る possibility が indicates された.

项目成果

佐藤博: "タンパク質分解-分子機構と細胞機能"シュプリンガー・フェアラーク東京(印刷中).

Hiroshi Sato：“蛋白水解 - 分子机制和细胞功能”Springer-Verlag Tokyo（印刷中）。

Y. Kitagawa, et al.: "Expression of messenger RNAs for membrane-type 1, 2, and 3 matrix metalloproeinases in human renal cell carcinomas"Journal of Urology. 162. 905-909 (1999)

Y. Kitakawa 等人：“人肾细胞癌中膜型 1、2 和 3 型基质金属蛋白酶的信使 RNA 的表达”泌尿学杂志。

H. Takeshita, et al.: "Matrix metalloproteinase 9 is induced by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 C-terminal activation regions 1 and 2"Journal of Virology. 73. 5548-5555 (1999)

H. Takeshita 等人：“基质金属蛋白酶 9 由 Epstein-Barr 病毒潜伏膜蛋白 1 C 末端激活区 1 和 2 诱导”《病毒学杂志》。

H. Nakamura, et al.: "Enhanced production and activation of progelatinase A mediated by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human papillary thyroid carcinomas"Cancer Research. 59. 467-473 (1999)

H. Nakamura 等人：“人乳头状甲状腺癌中膜型 1 基质金属蛋白酶介导的原明胶酶 A 的产生和激活增强”癌症研究。

H. Noritake, et al.: "Overexpression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1(TIMP-1) in metastatic MDCK cells transformed by v-src"Clinical an Experimental Metastasis. 17. 105-110 (1999)

H. Noritake 等人：“在 v-src 转化的转移性 MDCK 细胞中过度表达基质金属蛋白酶组织抑制剂 - 1 (TIMP-1)”临床实验转移。