サイトカインシグナル抑制分子による機能型T細胞分化制御機構

细胞因子信号抑制分子的功能性T细胞分化控制机制

• 批准号: 13037031
• 负责人: 久保 允人
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037031/
• 关键词: サイトカインシグナル; T細胞機能分化; Th1; Th2; IL-4; STAT6; SOCS

分化誘導時におけるサイトカインの存在はTh1およびTh2への機能分化において、その方向性を決める上で非常に重要な働きを持っていることが証明されている.ナイーブT細胞がTh2へと分化していくためには、IL-4レセプターシグナル伝達系により、転写因子STAT6が活性化される必要がある。このIL-4シグナルはTh2細胞では機能していたが、Th1細胞ではSTAT6の活性化が起こりにくい状態にあり、レセプターが発現されているにも関わらず、IL-4シグナル伝達系が抑制的に調節されていた.そこで我々は、Th1ではα鎖に会合してJak1の会合を障害している分子の存在を想定し解析を行った結果、サイトカインシグナル伝達系を抑制的に調節するファミリー分子として同定されたsuppressor of cytokine signaling (SOCS)分子の一つSOCS5が会合することを見いだした。そのSOCS5の発現はIL-12によってTh1特異的に発現が誘導され、チロシンリン酸化とは無関係にIL-4Rα鎖に会合する。この会合はJak1のIL-4Rα鎖への会合を阻害するため、IL-4依存的に誘導されるSTAT6の活性化を抑制し、その結果Th2分化を抑制した。実際、T細胞特異的にSOCS5を発現するトランスジェニック(Tg)マウスではTh2分化が抑制され、Th1に反応が傾く傾向が認められた。これとは逆に、T細胞におけるSOCS3の恒常的発現はTh2分化を顕著に更新した。T細胞特異的に発現させたTgマウスのT細胞の機能分化は、Th1分化が顕著に抑制され、それに呼応してTh2分化が促進していた.CD4+T細胞におけるSOCS3の発現はIL-4依存的に制御されており、そのためその発現はTh2細胞特異的に認められた。CD4+T細胞で発現したSOCS3分子はIL-12レセプターの細胞質内に存在するチロシン残基に結合することにより、IL-12依存的に誘導されるSTAT4の活性化を抑制する結果、Th1分化を抑制制御していた.サイトカイン抑制活性を消失させた変異体SOCS3を発現するTgマウス、そしてSOCS3遺伝子をヘテロに持つSOCS3+/-マウスでは、SOCS3Tgのときとは逆にTh1分化が顕著に促進することから、SOCS3によるIL-12レセプターシグナルに対する抑制制御はさらに裏付けられた。以上のことから、SOCS-5及びSOCS-3は、初期分化過程に存在するサイトカインによって特異的に誘導され、T細胞機能分化におけるサイトカインネットワークバランスに変化を与えることにより、生体で起こる免疫反応を制御する重要性が強く示唆された.

The existence of Th1 and Th2 in differentiation induction is proved to be very important in differentiation and orientation. T cell differentiation, IL-4 differentiation, STAT6 activation are essential for T cell differentiation. These IL-4 regulatory factors affect the function of Th2 cells and the activation of STAT6 in Th1 cells. The analysis of the molecular existence of the α-lock inhibitor Jak1 and the suppressor of the SOCS5 in the presence of the α-lock inhibitor Jak1 and the SOCS5 in the presence of the SOCS. SOCS5 production is induced by IL-12 and Th1-specific production, and is not related to IL-4R α-linked production. This inhibition of IL-4R α binding to Jak1 and IL-4-dependent induction of STAT6 activity and, as a result, Th2 differentiation At present, T cell-specific SOCS5 expression is inhibited by Th2 differentiation and Th1 anti-differentiation tendency is recognized. The constant development of SOCS3 and the renewal of Th2 differentiation in T cells T cell-specific T cell functional differentiation is inhibited by Th1 differentiation and promoted by Th2 differentiation. CD4 +T cell SOCS3 production is inhibited by IL-4-dependent regulation and Th2 cell-specific T cell differentiation. CD4 +T cell production and SOCS3 molecule binding to IL-12-dependent cytoplasmic residues, IL-12-dependent induction, STAT4 activation inhibition, Th1 differentiation inhibition. SOCS3 activity is inhibited by SOCS3 activity, SOCS3 activity is inhibited by SOCS3 activity, SOCS3 activity is inhibited by SOCS3 activity, SOCS3 activity is inhibited by SOCS3 activity, SOCS3 activity is inhibited by SOCS3 activity. SOCS-5 and SOCS-3 have been shown to have specific induction in the early differentiation process, and to be important in the functional differentiation of T cells.

项目成果

久保 允人: "The IL-4 Production Capability of Different Strains of Naive CD4^+T cells controls the Direction of the Helper T cell response"International Immunology. 14. 1-11 (2002)

Masato Kubo：“不同菌株的初始 CD4^+T 细胞的 IL-4 生产能力控制辅助 T 细胞反应的方向”国际免疫学。

Yagi, R., Suzuki, W., Seki, N., Inoue, T., Kohyama, M., Arai, T., Kubo, M.: "The IL-4 Production Capability of Different Strains of Naive CD4^+ T cells controls the Direction of the Helper T cell response"International Immunology. 14. 1-11 (2002)

Yagi, R.、Suzuki, W.、Seki, N.、Inoue, T.、Kohyama, M.、Arai, T.、Kubo, M.：“不同 Naive CD4^ T 菌株的 IL-4 生产能力

久保 允人: "CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation in the colon epithelial cells and intestinal inflammation"Journal of Experimental Medicine. 193. 471-482 (2001)

Masato Kubo：“CIS3/SOCS3/SSI3 在结肠上皮细胞中的 STAT3 激活和肠道炎症中发挥负调节作用”实验医学杂志 193. 471-482 (2001)。

久保允人: "IL-4 mediated enhancement of TGF-β1 production from naive CD4^+ T cells through aSTAT6 independent mechanism"European Journal of Immunology. 193. 471-482 (2001)

Masato Kubo：“IL-4 通过 STAT6 独立机制介导初始 CD4^+ T 细胞产生 TGF-β1 的增强”欧洲免疫学杂志 193. 471-482 (2001)。

Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, Mori H, Aki D, Ohishi M, Yoshida H, Kubo M, Yoshimura, A: "SOCS-1/JAB is a negative regulator for LPS-induced macrophage activation"Immunity. 17,5. 583-591 (2002)

Kinjyo I、Hanada T、Inagaki-Ohara K、Mori H、Aki D、Ohishi M、Yoshida H、Kubo M、Yoshimura、A：“SOCS-1/JAB 是 LPS 诱导的巨噬细胞激活的负调节因子”免疫。