白血病発症遺伝子AML-1が持つこの2面性とその制御メカニズム

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ヒト白血病には高頻度に起こる様々な染色体転座が関与しており、AML-1は急性リンパ性白血病などにおいて転座が認められる遺伝子として同定されている。AML-1のT細胞における役割を明らかにする目的から、Dominant Negative型AML-1Tg(AML DN Tg)マウス及び、レトロウイルスを用いたAML-1発現系による解析を行った。その結果、AML-1はGATA-3の転写を抑制する事によりT細胞の機能分化制御に関与している事が明らかにされた。AML-1はIL-4やIL-5を産生するTh2細胞の分化に対して抑制的に働くのに対し、IFN-γを産生するTη1細胞の分化には抑制効果を示さなかった。このTh2分化の抑制は、AML-1がTh2分化に働く転写因子GATA-3の発現を抑制した結果であった。さらに変異型AML-1の解析からこの抑制効果にはC末端側の領域が必要であった。しかしながら、T細胞は恒常的にAML-1を発現している為、T細胞は常にGATA-3の発現が抑制された状態にある。ところがAML-1の発現は、TCR刺激を受けるにともない短時間で減少していくことから、T細胞がGATA-3を発現するためには、TCR刺激に伴うAML-1の発現抑制制御が必要であり、これによってナイーブT細胞がTh2へと分化できる能力を獲得できるのである。この事はAML-1がT細胞分化において重要な働きを担うだけではなく、GATAの発現を制御する事により、血球系における分化過程にも関与している可能性を示す重要な知見であった。