抗C型肝炎ウイルス活性をもつ新しいヌクレオシド誘導体の合成と活性評価

新型抗丙型肝炎病毒核苷衍生物的合成及活性评价

• 批准号: 14021032
• 负责人: 関根 光雄
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021032/
• 关键词: BVDV; 3'-Ο-BDTチミジ; 増殖阻害; ブレディニン; HCVの代替ウィルス; 抗C型肝炎ウイルス剤; 4-N-メトキシカルボニルシチジン

本研究では、HCVの代替ウィルスであるBVDVに対して阻害活性を有する3'-Ο-BDTチミジンをリード化合物として、より優れた抗BVDV活性を持つ誘導体の探索を行った。はじめに、BDT基の導入部位の違いが抗BVDV活性に及ぼす影響を調べた結果、抗BVDV活性を有するためにはヌクレオシド骨格が必要であり、しかも導入位置が3'-水酸基でなければならないことを明らかにした。つぎに、BDT基にどのような構造変化を施しても抗BVDV活性が失われることを明らかにした。次に、BDT基の構造を変化させるのではなく、BDT基を導入するヌクレオシドを変化させることで抗BVDV活性のさらなる向上を目指した。種々の3'-Ο-BDTデオキシリボヌクレオシドの抗BVDV活性評価の結果、抗BVDV活性は塩基部位の違いによって差が生じることを明らかにした。3'-Ο-BDT-5'-デオキシチミジンの抗BVDV活性評価の結果から、抗BVDV活性を有するにはヌクレオシドの5'-水酸基の存在が不可欠であることが明らかとなった。また、BDTヌクレオシドのBVDVに対する作用機序としてウィルスゲノム複製時に基質として取り込まれて何らかの増殖阻害作用を起こすのではないかと考えられる。2'-Ο-BDTリボヌクレオシドの抗BVDV活性値は、対応するデオキシリボヌクレオシド誘導体に比べて高いことが明らかとなった。このことは、BVDVがウィルスゲノム複製時の基質としてデオキシリボヌクレオシド三リン酸よりもリボヌクレオシド三リン酸を取りやすいことから説明できる。2'-Ο-BDTイノシンと2'-Ο-BDTグアノシンの抗BVDV活性値にほとんど違いが見られなかった。これはイノシン誘導体が生体内の酵素によって代謝され、グアノシン誘導体へと変化したためであると考えられる。ウィルスゲノムに対する変異原として働くことを期待して、グアノシンとアデノシンの両方と塩基対形成できると考えられる4-N-メトキシカルボニルシチジンを合成した。しかし、抗BVDV活性評価の結果、予期に反して活性は全く認められなかった。また、本研究を進めるなかでヌクレオシド類縁体であるブレディニンには選択的な抗BVDV活性が有ることを明らかにした。さらに、興味深いことにそのアグリコン部位である4-カルバモイルイミダゾリウム-5-オレートはブレディニンとほぼ同程度の抗BVDV活性が有ることを明らかにした。

In this study, HCV was used as a substitute for BVDV to inhibit the activity of 3'-Ο-BD. Tチミジンをリード compound として, より优れたanti-BVDV activity をsupport つ inducer のExploration を行った. The anti-BVDV activity of the introduction site of the BDT base and the anti-BVDV activity of the BDT base are affected by the adjustment of the result, and the anti-BVDV activity is there. The import location of めにはヌクレオシドbone が is necessaryが3'-Water acid base でなければならないことを明らかにした.つぎに, BDT-based にどのような structural change を ushi し て も anti-BVDV activity が わ れ る こ と を 明ら か に し た. Second time, BDT base structural change, BDT base introduction, BDT base introductionレオシドを変化させることでAnti-BVDV active のさらなるUP を Eye refers to した. Evaluation of anti-BVDV activity of 々の3'-Ο-BDTデオキシリボヌクレオシドのThe results show that the anti-BVDV activity is due to the negative effects of the base site. 3'-Ο-BDT-5'-デオキシチミジンのanti-BVDV activity evaluation価のRESULTから、anti-BVDV The active ingredient is the presence of the 5'-acidic acid group.また、BDT ヌクレオシドのBVDV に対する function sequence としてウィルスゲノムWhen copying The substrate is used to inhibit the growth of the reproductive system. 2'-Ο-BDT リボヌクレオシドのanti-BVDV activity value は、対応するThe デオキシリボヌクレオシド inducer is higher than the べていことが明らかとなった.このことは、BVDVがウィルスゲノムWhen copying the matrix としてデオキシリボヌクレオシド三リン acid よりもリボヌクレオシド三リン acid をtake りやすいことから Description できる. 2'-Ο-BDTイノシンと2'-Ο-BDTグアノシンのanti-BVDV activityにほとんどvioliいが见られなかった.これはイノシン inducing body がenzyme in vivo によってmetabolism され,グアノシンinducing body へと剉化したためであると卡えられる.ウィルスゲノムに対する変different original として働くことをLooking forward to して、グアノシンとアデノシンの両方と塩対成できると卡えられる4-N-メトキシカルボニルシチジンを综合した. Result of anti-BVDV activity evaluation, anti-BVDV activity evaluation and anti-BVDV activity evaluation.また、This research is carried outィニンには选択’s anti-BVDV activity is ることを明らかにした.さらに、interest deep いことにそのアグリコン Part である4-カルバモイルイミダゾリウム- 5-オレートはブレディニンとほぼhas the same degree of anti-BVDV activity as ることを明らかにした.

项目成果

Tomohisa Moriguchi et al.: "First Synthesis and Anti-Cancer Activity of Phosmidosine and Its Related Compounds"J.Org.Chem.. 67. 3290-3300 (2002)

Tomohisa Moriguchi 等人：“Phosmidosine 及其相关化合物的首次合成和抗癌活性”J.Org.Chem.. 67. 3290-3300 (2002)

Shun-ichi Kawahara et al.: "Kawahara, Shunichi ; Uchimaru, Tadafumi ; Taira, Kazunari ; Sekine, Mitsuo.An Ab Initio Study of the Hydrogen Bond Energy of Base Pairs Formed between Substituted 9-Methylguanine Derivatives and 1-Methylcytosine"J.Phys.Chem.(A)

Shun-ichi Kawahara 等人：“Kawahara，Shunichi；Uchimaru，Tadafumi；Taira，Kazunari；Sekine，Mitsuo。取代的 9-甲基鸟嘌呤衍生物和 1-甲基胞嘧啶之间形成的碱基对的氢键能的从头算研究”J

Kazunori Takahashi et al.: "A Photochemical/Chemical Direct Method of Synthesizing High-Performance Deoxyribonucleic Acid Chips for Rapid and Parallel Gene Analysis"Sensors and Actuators, B.. B83. 67-76 (2002)

Kazunori Takahashi 等人：“用于快速并行基因分析的高性能脱氧核糖核酸芯片的光化学/化学直接合成方法”传感器和执行器，B.. B83。

Akio Kobori et al.: "A New Method for the Synthesis of Oligodeoxynucleotides Containing 4-N-Alkoxycarbonyldeoxycytidine Derivatives and Their Hybridization Property"J.Org.Chem.. 67. 476-485 (2002)

Akio Kobori 等：“合成含有 4-N-烷氧基羰基脱氧胞苷衍生物的寡脱氧核苷酸的新方法及其杂交特性”J.Org.Chem.. 67. 476-485 (2002)

Kousuke Sato et al.: "Squaryl Group as a New Mimic of Phosphate Group in Modified Oligodeoxynucleotides : Synthesis and Properties of New Oligodeoxynucleotide Analogues Containing an Internucleotidic Squaryl Amide Linkage"J.Am.Chem.Soc.. 124. 12715-12724

Kousuke Sato 等人：“方酸基团作为修饰寡脱氧核苷酸中磷酸基团的新模拟物：含有核苷酸间方酸基酰胺键的新寡脱氧核苷酸类似物的合成和性质”J.Am.Chem.Soc.. 124. 12715-12724