旨在治疗肌营养不良症的新型人工核酸的合成-猫眼课题宝

旨在治疗肌营养不良症的新型人工核酸的合成

批准号：

25288074

负责人：

関根光雄

金额：

$9.07万

依托单位：

Tokyo Institute of Technology

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

财政年份：

2013

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2013-04-01 至 2015-03-31

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25288074/

关键词：

2'-O-修飾RNA 人工核酸筋ジストロフィーエキソンスキッピング 2'-O-MCE-RNA 2-チオウラシル２ーチオチミン核酸医薬ホスホロチオエートRNA 酵素耐性 2,6-ジアミノプリン（ピロール-2-イル）カルボニル基塩基対形成能

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本年度では、鎖中のヌクレオシドをすべて2'-O-MCE基が導入されたホスホロチオエート型の３０量体の合成を検討した。その結果、GMPの基準を満たす高純度の目的物を得ることができた。これを用いて、国立精神神経センターの武田伸一研究室と共同研究で実際に筋ジストロフィー病のモデルマウスであるMDX52を使ってそのエキソンスキッピング活性について調べたところ、従来開発された臨床試験で検討中の2'-O-Me-RNAやモルホリノ核酸よりも極めて高い活性をもつことがわかった。この研究成果は今後の筋ジストロフィー治療にとっても重要なものである。さらに、2-チオウラシル塩基の代わりに2-チオチミン塩基を導入したものの方が、エキソンスキッピング活性がかなり向上することも見いだした。この研究成果をもとに、次の研究の展開として、糖部やリン酸部だけでなく、塩基部もさらに修飾することによって、エキソンスキッピング活性が向上することを期待して、2-チオウラシル塩基にさらに５位にプロパルギル基を導入した2’-O-メチルRNAのオリゴマーを合成した。この修飾塩基を含むオリゴマーはプロパルギル基を持たないものに比べて極めて高い標的相補鎖RNA に対して強い結合能をもつことがわかった、今後は、これらの知見を活用して、このような多重修飾したウラシル塩基を導入した2’-O-MCE-RNAのホスホロチオエート体の合成を行う予定である。本研究の結果、我々は、極めて有望な新しい筋ジストロフィー治療薬として、ウリジン塩基の代わりに2-チオウラシル塩基を導入したホスホロチオエート型の2'-O-MCE-RNA３０量体を開発することに成功した。

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会议论文

Design and synthesis of fluorescent nucleosides for the development of oligonucleotides capable of emitting fluorescence upon formation of nucleic acid structures

荧光核苷的设计和合成，用于开发能够在形成核酸结构时发射荧光的寡核苷酸

DOI： --

发表时间： 2014

期刊：

影响因子： --

作者：

[Yamada K, Hattori Y, Inde T, Kanamori T, Ohkubo A, Seio K, Sekine M., 渡部賢司・行弘文子・深津武馬・野田博明, 中村有希・上樂明也・山本公子・T. Kurtti・野田博明, 関根光雄, 野田博明, 関根光雄, Noda H, Mitsuo Sekine, Noda H., Mitsuo Sekine, Mitsuo Sekine, Mitsuo Sekine]

通讯作者： Mitsuo Sekine

Base recognition of gap sites in DNA-DNA and DNA-RNA duplexes by short oligonucleotides.

通过短寡核苷酸对 DNA-DNA 和 DNA-RNA 双链体中的间隙位点进行碱基识别。

DOI： 10.1016/j.bmcl.2013.03.054

发表时间： 2013

期刊：

Bioorg Med Chem Lett.

影响因子： --

作者：

[Yamada K, Ohkubo A, Esaka Y, Kanamori T, Masaki Y, Seio K, Sekine M.]

通讯作者： Sekine M.

Sutudies of Modified Oligonucleotides Directed toward Nucleic Acid Drugs