筋ジストロフィー治療薬を目指した新規人工核酸の合成

旨在治疗肌营养不良症的新型人工核酸的合成

• 批准号: 25288074
• 负责人: 関根 光雄
• 金额: $ 9.07万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25288074/
• 关键词: 2'-O-修飾RNA; 人工核酸; 筋ジストロフィー; エキソンスキッピング; 2'-O-MCE-RNA; 2-チオウラシル; ２ーチオチミン; 核酸医薬; ホスホロチオエートRNA; 酵素耐性; 2,6-ジアミノプリン; （ピロール-2-イル）カルボニル基; 塩基対形成能

本年度では、鎖中のヌクレオシドをすべて2'-O-MCE基が導入されたホスホロチオエート型の３０量体の合成を検討した。その結果、GMPの基準を満たす高純度の目的物を得ることができた。これを用いて、国立精神神経センターの武田伸一研究室と共同研究で実際に筋ジストロフィー病のモデルマウスであるMDX52を使ってそのエキソンスキッピング活性について調べたところ、従来開発された臨床試験で検討中の2'-O-Me-RNAやモルホリノ核酸よりも極めて高い活性をもつことがわかった。この研究成果は今後の筋ジストロフィー治療にとっても重要なものである。さらに、2-チオウラシル塩基の代わりに2-チオチミン塩基を導入したものの方が、エキソンスキッピング活性がかなり向上することも見いだした。この研究成果をもとに、次の研究の展開として、糖部やリン酸部だけでなく、塩基部もさらに修飾することによって、エキソンスキッピング活性が向上することを期待して、2-チオウラシル塩基にさらに５位にプロパルギル基を導入した2’-O-メチルRNAのオリゴマーを合成した。この修飾塩基を含むオリゴマーはプロパルギル基を持たないものに比べて極めて高い標的相補鎖RNA に対して強い結合能をもつことがわかった、今後は、これらの知見を活用して、このような多重修飾したウラシル塩基を導入した2’-O-MCE-RNAのホスホロチオエート体の合成を行う予定である。本研究の結果、我々は、極めて有望な新しい筋ジストロフィー治療薬として、ウリジン塩基の代わりに2-チオウラシル塩基を導入したホスホロチオエート型の2'-O-MCE-RNA３０量体を開発することに成功した。

This year, the synthesis of 2'-O-MCE-based compounds was discussed. Results, GMP benchmarks and high purity target The National Psychiatric Laboratory of Takeda, Japan, conducted a joint study on 2'-O-Me-RNA activity in clinical trials. The results of this research are important for future treatment. The 2-channel base is introduced into the system, and the 2-channel base is activated. The results of this study are as follows: 1. The sugar and acid parts are modified, and the activity of the protein is expected to increase. 2-O-Raspberry RNA is introduced into the 5-position of the protein. This modification group contains multiple modification groups, and the synthesis of 2 '-O-MCE-RNA is determined. The results of this study are promising for the development of novel 2-O-MCE-RNA30 vectors.

项目成果

Design and synthesis of fluorescent nucleosides for the development of oligonucleotides capable of emitting fluorescence upon formation of nucleic acid structures

荧光核苷的设计和合成，用于开发能够在形成核酸结构时发射荧光的寡核苷酸

• 发表时间: 2014
• 作者: Yamada K;Hattori Y;Inde T;Kanamori T;Ohkubo A;Seio K;Sekine M.;渡部賢司・行弘文子・深津武馬・野田博明;中村有希・上樂明也・山本公子・T. Kurtti・野田博明;関根光雄;野田博明;関根光雄;Noda H;Mitsuo Sekine;Noda H.;Mitsuo Sekine;Mitsuo Sekine;Mitsuo Sekine
• 通讯作者: Mitsuo Sekine

Base recognition of gap sites in DNA-DNA and DNA-RNA duplexes by short oligonucleotides.

通过短寡核苷酸对 DNA-DNA 和 DNA-RNA 双链体中的间隙位点进行碱基识别。

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.03.054
• 发表时间: 2013
• 期刊: Bioorg Med Chem Lett.
• 作者: Yamada K;Ohkubo A;Esaka Y;Kanamori T;Masaki Y;Seio K;Sekine M.
• 通讯作者: Sekine M.

Sutudies of Modified Oligonucleotides Directed toward Nucleic Acid Drugs

针对核酸药物的修饰寡核苷酸研究

• 发表时间: 2014
• 作者: Yamada K;Hattori Y;Inde T;Kanamori T;Ohkubo A;Seio K;Sekine M.;渡部賢司・行弘文子・深津武馬・野田博明;中村有希・上樂明也・山本公子・T. Kurtti・野田博明;関根光雄;野田博明;関根光雄;Noda H;Mitsuo Sekine;Noda H.;Mitsuo Sekine
• 通讯作者: Mitsuo Sekine

New Approach to the Synthesis of Modified Oligonucleotides. Contemporary Snapshot of Nucleic Acids Mini-symposium Dedicated to honour Professor Collin B. Reese for his contributions in the area of nucleic acids research

合成修饰寡核苷酸的新方法。

• 发表时间: 2014
• 作者: Yamada K;Hattori Y;Inde T;Kanamori T;Ohkubo A;Seio K;Sekine M.;渡部賢司・行弘文子・深津武馬・野田博明;中村有希・上樂明也・山本公子・T. Kurtti・野田博明;関根光雄;野田博明;関根光雄;Noda H;Mitsuo Sekine;Noda H.;Mitsuo Sekine;Mitsuo Sekine
• 通讯作者: Mitsuo Sekine

塩基部修飾されたウリジンを含むホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの合成とエキソンスキッピング活性

含修饰尿苷的硫代磷酸酯寡核苷酸的合成和外显子跳跃活性

• 发表时间: 2014
• 作者: Fujii;Y.;Watanabe;K. Shogaki;T. and Kikuchi K.;印出健志
• 通讯作者: 印出健志