p53標的遺伝子の単離・機能解析とがん治療法開発への応用

p53靶基因的分离和功能分析及其在癌症治疗开发中的应用

• 批准号: 14028018
• 负责人: 荒川 博文
• 金额: $ 4.61万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028018/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; p53; 転写因子; 標的遺伝子; マイクロアレイ; 遺伝子治療; アポトーシス; 細胞周期

癌抑制遺伝子p53はあらゆる種類の癌において、その半数以上に変異の検出される転写因子で、その標的遣伝子の転写活性を制御することによって癌抑制機能を発揮する。癌発症の機序解明と有効ながん治療法の開発のためにはp53の生理機能の全貌解明が最も重要であり、そのためには全p53標的遺伝子の単離が不可欠と考えられる。アデノウイルスに組み込んだp53遺伝子の導入により顕著なアポトーシスが誘導される3種類のp53変異細胞株(グリオーマ細胞株・大腸癌細胞株・肺癌細胞株)を用い、p53依存性の発現誘導を示す遺伝子群についてマイクロアレイ法によって解析した。これまでに26の有力な候補標的遺伝子が明らかとなり、順次機能解析を進めているが、これらの中でもSemaphorin3B(Neoplasia 4,82-87,2002),CABC1(Cancer Res.62,1246-1250,2002),IRF-5(Oncogene 21,2914-2918,2002),CyclinK(Neoplasia 4,268-274,2002)は既に論文発表済みである。また、最近我々が明らかとしたp53RDL1はデスドメインドメインを有する細胞膜蛋白質であるが、リガンドとの結合の有無によって、p53依存性アポトーシスを正と負に制御するという、全く新しいアポトーシス制御機構を明らかとした(Nature Cell Biol.5,216-223,2003)。また、p53RFPはリングフィンガードメインを有するユビキチン・リガ-ゼであり、p21^<WFA1>の蛋白質分解に関わる全く新しい細胞周期制御標的遺伝子である(Oncogene in press)。この様に標的遺伝子の機能は多岐にわたっている。最終的には既知p53標的遺伝子と併せて100近くの遺伝子が明らかとなる可能性が高い。p53はかなり多くの標的遺伝子を様々な状況に応じて使い分け、その多彩な生理機能を巧妙に制御することで細胞の安全な生存を維持しているものと考えられる。最終的に出揃った標的遺伝子群とp53による制御の仕組みの解明によって、その癌抑制機序の全貌が明らかとなるであろう。このことは、発癌機序解明において強力な手がかりを与えると考えられる。また、アポトーシス関連標的遺伝子を応用した遺伝子治療は、これまでp53遺伝子治療耐性であった癌細胞においても新しい戦略を可能にすると考えられる。

Cancer suppressor gene p53 can inhibit the activity of tumor suppressor gene by detecting different gene expression factors in more than half of all kinds of cancer. The understanding of the mechanism of cancer development and the development of treatment methods are the most important aspects of the understanding of the physiological functions of p53. The expression of p53-dependent genes in three different cell lines (colorectal cancer cell line, lung cancer cell line, and colorectal cancer cell line) was analyzed by using the p53-dependent induction method. Semaphorin3B is a powerful candidate for the 26-year-old Semaphorin3B.(Neoplasia 4, 82 - 87, 2002),CABC1(Cancer Res. 62, 1246 - 1250, 2002),IRF-5(Oncogene 21, 2914 - 2918, 2002),CyclinK(Neoplasia 4, 268 - 274, 2002). The p53-RDL1 protein has been identified as a new type of cell membrane protein that binds to a protein in a cell membrane and is dependent on the p53-RDL 1 protein (Nature Cell Biol. 5, 216 - 223, 2003). P53RFP <WFA1>protein breakdown is related to cell cycle regulation. The function of the target vector is to divide the vector into multiple vectors. The probability of the final result is high. p53- Finally, the target gene subgroup p53 is used to analyze the mechanism of cancer suppression. The mechanism of cancer development is explained in detail. P53 gene therapy is a new way to treat cancer cells.

项目成果

Mori, T.: "Cyclin K as a direct transcriptional target of the p53 tumor suppressor"Neoplasia. 4(3). 268-274 (2002)

Mori, T.：“细胞周期蛋白 K 作为 p53 肿瘤抑制因子的直接转录靶点”肿瘤形成。

Ng, C.C.: "p53RFP, a p53-inducible RING-finger protein, regulates the stability of p21^<WAF1>"Oncogene. (in press).

Ng, C.C.：“p53RFP 是一种 p53 诱导型环指蛋白，调节 p21^<WAF1>”癌基因的稳定性。

Matsuda, K.: "p53AlP1 regulates the mitochondrial apoptotic pathway"Cancer Research. 62. 2883-2889 (2002)

Matsuda, K.：“p53AlP1 调节线粒体凋亡途径”癌症研究。

Kimura, T.: "hCDC4b, a regulator of Cyclin E, as a direct transcriptional target of p53"Cancer Science. (in press).

Kimura, T.：“hCDC4b，细胞周期蛋白 E 的调节因子，作为 p53 的直接转录靶标”《癌症科学》。

Tanikawa, C.: "p53RDL1 regulates p53-dependent apoptosis"Nature Cell Biology. 5(3). 216-223 (2003)

Tanikawa, C.：“p53RDL1 调节 p53 依赖性细胞凋亡”《自然细胞生物学》。