p53標的遺伝子の単離・機能解析とそのがん治療法開発への応用

p53靶基因的分离和功能分析及其在癌症治疗开发中的应用

• 批准号: 15024269
• 负责人: 荒川 博文
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024269/
• 关键词: がん抑制遺伝子; p53; 転写因子; 標的遺伝子; マイクロアレイ; アポトーシス; 細胞周期; 遺伝子治療

がん抑制遺伝子p53は、ほぼすべてのがんの半数以上に変異の認められる遺伝子であり、配列特異的な転写因子をコードしている。従って、その標的遺伝子の転写活性化を通してその機能を発揮すると考えられているが、生理機能の全貌は未だ明らかとなってはいない。p53の生理機能の全貌解明のためにその標的遺伝子の単離と機能解析を行った。本年度はp53RDL1遺伝子、DUSP5遺伝子、ALDH4遺伝子、hCDC4b遺伝子、p53RFP遺伝子を単離し、その機能を明らかとした。p53RDL1はアポトーシス制御に、DUSP5はMAPキナーゼの脱リン酸化に、ALDH4はアポトーシスの負の制御に、hCDC4bはサイクリンE蛋白質の分解に、p53RFPはp21蛋白質の分解に関わるなど、その機能は多岐にわたっている。また、p53R2のノックアウトの解析から、p53はこの分子の制御を介して、DNA修復に密接に関わっている事実が明らかとなった。このように、p53はかなり多くの標的遺伝子を様々な状況に応じて使い分け、その多彩な生理機能を巧妙に制御することで細胞の安全な生存を維持しているものと考えられる。p53の生理機能の全貌解明のためには、p53標的遺伝子の全単離が不可欠であると考えられる。また、p53の生理機能の正確な理解は、p53を用いた遺伝子治療を劇的に改善しうるとともに、新しいがん治療法の開発につながると考えられる。

が ん inhibit heritage 伝 son p53 は, ほ ぼ す べ て の が ん の half に - different の recognize め ら れ る heritage 伝 son で あ り, column specific な planning write factor を コ ー ド し て い る. Heritage 従 っ て, そ の mark 伝 son の planning write activeness を tong し て そ の function を 発 swing す る と exam え ら れ て い る が, physiology の whole は not だ Ming ら か と な っ て は い な い. A comprehensive explanation of the physiological functions of p53, ためにそ, 伝 sub-sub-sub-sub-sub-sub-sub-sub-sub-sub-sub-functional analysis of 単, と, and った. This year は p53RDL1 heritage 伝, DUSP5 heritage 伝, ALDH4 heritage 伝, hCDC4b heritage 伝, p53RFP heritage 伝 son を 単 し, そ の function を Ming ら か と し た. P53RDL1 は ア ポ ト ー シ ス royal に, DUSP5 は MAP キ ナ ー ゼ の リ off ン acidification に, ALDH4 は ア ポ ト ー シ ス の negative の royal に, hCDC4b は サ イ ク リ の ン E protein decomposition に, p53RFP は p21 protein decomposition に の masato わ る な ど, そ の function more than は toki に わ た っ て い る. ま た, p53R2 の ノ ッ ク ア ウ ト の parsing か ら, p53 は こ の molecular の suppression を interface し て, DNA repair に contact に masato わ っ て い る things be が Ming ら か と な っ た. こ の よ う に, p53 は か な り more く の mark heritage 伝 son を others 々 な condition に 応 じ て make い け, そ の colorful な physiology を clever に suppression す る こ と の security な survival を で cells し て い る も の と exam え ら れ る. A comprehensive explanation of the physiological functions of p53 ために ために and a complete 単 of the 伝 sub-organs of the p53 marker 単 and が cannot be lacking in であると examination えられる. ま た, p53 の physiology の な correct understanding は, p53 を with い た heritage 伝 son treatment を drama に improve し う る と と も に, new し い が ん therapy の open 発 に つ な が る と exam え ら れ る.

项目成果

Kimura, T, et al.: "Impaired function of p53R2 in Rrm2b-null mice causes severe renal failure through attenuation of dNTP pools."Nature Genetics. 34・4. 440-445 (2003)

Kimura, T, et al.：“Rrm2b 缺失小鼠中 p53R2 的功能受损，通过 dNTP 库的减弱导致严重的肾功能衰竭。”Nature Genetics 34・4 (2003)。

Ueda, K. et al.: "Dual specificity phosphatase 5 (DUSP5) as a direct transcriptional target of tumor suppressor p53."Oncogene. 22・36. 5586-5591 (2003)

Ueda, K. 等人：“双特异性磷酸酶 5 (DUSP5) 作为肿瘤抑制因子 p53 的直接转录靶点。”22·36 (2003)。

Yoon, K.A.et al.: "Identification of ALDH4 as a p53-inducible gene and its protective role in cellular stresses."Journal of Human Genetics. (in press). (2004)

Yoon, K.A. 等人：“ALDH4 作为 p53 诱导基因的鉴定及其在细胞应激中的保护作用。”人类遗传学杂志。

Tanikawa, C. et al.: "p53RDL1 regulates p53-dependent apoptosis."Nature Cell Biology. 5・3. 216-223 (2003)

Tanikawa, C. 等人：“p53RDL1 调节 p53 依赖性细胞凋亡。”《自然细胞生物学》5·3 (2003)。

Ng, C.C.et al.: "p53RFP, a p53-inducible RING-finger protein, regulates the stability of p21(WAF1)."Oncogene. 22・28. 4449-4458 (2003)

Ng, C.C. 等人：“p53RFP，一种 p53 诱导型环指蛋白，调节 p21(WAF1) 的稳定性。”22·28 (2003)。