p53標的遺伝子の単離・機能解析とそのがん治療法開発への応用

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がん抑制遺伝子p53は、ほぼすべてのがんの半数以上に変異の認められる遺伝子であり、配列特異的な転写因子をコードしている。従って、その標的遺伝子の転写活性化を通してその機能を発揮すると考えられているが、生理機能の全貌は未だ明らかとなってはいない。p53の生理機能の全貌解明のためにその標的遺伝子の単離と機能解析を行った。本年度はp53RDL1遺伝子、DUSP5遺伝子、ALDH4遺伝子、hCDC4b遺伝子、p53RFP遺伝子を単離し、その機能を明らかとした。p53RDL1はアポトーシス制御に、DUSP5はMAPキナーゼの脱リン酸化に、ALDH4はアポトーシスの負の制御に、hCDC4bはサイクリンE蛋白質の分解に、p53RFPはp21蛋白質の分解に関わるなど、その機能は多岐にわたっている。また、p53R2のノックアウトの解析から、p53はこの分子の制御を介して、DNA修復に密接に関わっている事実が明らかとなった。このように、p53はかなり多くの標的遺伝子を様々な状況に応じて使い分け、その多彩な生理機能を巧妙に制御することで細胞の安全な生存を維持しているものと考えられる。p53の生理機能の全貌解明のためには、p53標的遺伝子の全単離が不可欠であると考えられる。また、p53の生理機能の正確な理解は、p53を用いた遺伝子治療を劇的に改善しうるとともに、新しいがん治療法の開発につながると考えられる。