核内レチノイド受容体を分子標的とした新規制癌剤の創製

开发针对核视黄醇受体的新监管癌症药物

• 批准号: 14030018
• 负责人: 影近 弘之
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030018/
• 关键词: レチノイド; 核内受容体; RAR; RXR; APL; トロポロン; ベンゾフロキサン; アンタゴニスト

レチノイドは、レチノイン酸の天然及び合成誘導体の総称であり、核内受容体RAR、RXRと結合・活性化することにより、直接的に特異的応答遺伝子の発現を制御して、細胞の分化、増殖、形態形成などの重要な生命現象を制御している。レチノイン酸は白血病APLに対して高い寛解率を示し、APLの分化誘導療法剤として確立した。しかし、APLでの再発・耐性の問題に加え、既存レチノイドの制癌剤としての有用性は非常に限られている。そこで、レチノイド療法の適応拡大を目的に、多彩なレチノイド作用を担う核内受容体RARおよびRXRの特異的リガンドを創製した。RARについては、我々が開発し、再発APL治療薬としての治験がほぼ終了したAm80をリード化合物として構造展開し、トロポロン誘導体、ベンゾフロキサン誘導体にそれぞれレチノイドアゴニストおよびアンタゴニスト活性を見いだした。これらはカルボキシル基を持たないレチノイドであり、体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。RXRリガンドについては、既に本研究者が報告した強力なアゴニストPA024とアンタゴニストHX531の構造吟味から、より受容体選択性の高いRXRアンタゴニストPA452を見いだした。PA452はレチノイドの作用には影響を与えず、レチノイドとRXRアゴニストの併用によるレチノイドシナジスト活性を選択的に抑制した。一方、DNAチップを使った遺伝子発現プロファイルを検討した結果、RXRアゴニストの中に、Am80と併用した場合に異なるプロファイルを示すものを見いだした。この結果はレチノイド療法におけるRXRリガンドの併用効果に新たな知見を与えるとともに、RXRの関与する他のホルモン療法での興味深い効果が期待できる。

The synthesis of natural and synthetic inducers of nuclear receptors RAR, RXR, and activation; the control of the development of direct and specific response genes; the control of cell differentiation, proliferation, and morphogenesis; and the control of vital phenomena. APL differentiation induction therapy was established. The problem of APL's recurrence and tolerance is aggravated, and the usefulness of existing anti-cancer agents is very limited. For the purpose of this study, we developed a multi-purpose, multi-color, and multi-functional approach to the creation of specific RXR and RAR receptors. RAR is the first to develop and redevelop APL therapeutic agents, and the second to treat APL. Am80 is the first compound to develop structural development, induction, and induction of APL. This is a study of the specificity of organ distribution in vivo. RXR has a high receptor-selectivity, which is reported in this paper as PA024 and PA452. PA452 has the effect of inhibiting the activity of RXR in combination with the activity of RXR. A party, DNA, DNA The results are expected to be interesting and effective in combination with RXR therapy.

项目成果

Yuko Yamakoshi: "Determination of endogenous levels of retinoic acid isomers in type II diabetes mellitus patients. Possible correlation with HbA1c values"Biol. Pharm. Bull.. 25・10. 1268-1271 (2002)

Yuko Yamakoshi：“II 型糖尿病患者内源性视黄酸异构体水平的测定。与 HbA1c 值的可能相关性”Biol. Bull. 25・1271 (2002)

Naoki Miyagawa: "Effect of synthetic retinoid, TAC-101, on experimental autoimmune disease"Pharmacology. 67・1. 21-31 (2003)

宫川直树：“合成类维生素A TAC-101对实验性自身免疫性疾病的影响”药理学67・1（2003）。

Seiichi Ishida: "Clinically Potential Subclasses of Retinoid Synergists Revealed by Gene Expression Profiling"Molecular Cancer Therapeutics. 2. 49-58 (2003)

Seiichi Ishida：“通过基因表达谱揭示的类维生素A协同剂的临床潜力亚类”分子癌症治疗。

Bitoku Takahashi: "Novel retinoid X receptor antagonists : specific inhibition of retinoid synergism in RXR-RAR heterodimer actions"J. Med. Chem.. 45・16. 3327-3330 (2002)

Bitoku Takahashi：“新型类视黄醇 X 受体拮抗剂：RXR-RAR 异二聚体作用中类视黄醇协同作用的特异性抑制”J. Med. Chem. 45・16 (2002)。

Emi Ohashi: "Effect of natural and synthetic retinoids on the proliferation and differentiation of three canine melanoma cell lines"J.Vet.Med.Sci.. 64・2. 169-172 (2002)

Emi Ohashi：“天然和合成类维生素A对三种犬黑色素瘤细胞系增殖和分化的影响”J.Vet.Med.Sci. 64・2（2002）。