核内オーファン受容体RORのリガンド探索

核孤儿受体 ROR 的配体搜索

• 批准号: 12877366
• 负责人: 影近 弘之
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877366/
• 关键词: 核内受容体; ROR; ホファン受容体; メラトニン; RAR; モデリング; アラキドン酸; オーファン受容体; レチノイン酸

ROR(Retioid related Orphan Receptor)はDNA結合領域がRARと類似性をもつレチノイド関連核内受容体である。RORのリガンドは未知であり、構成的な転写活性化能をもつとされ、脳の発達や免疫系などに関与していると示唆されている。このRORの内因性もしくは合成リガンドを探索する目的で、まずRORリガンドの活性の評価系としセ、転写活性化能を検討するためのレポーターアッセイ系について高い再現性を示す条件を種々検討した。その過程で、内因性リガンド候補として松果体ホルモンであるメラトニンおよびレチノイン酸を想定し、その誘導体を合成して、活性を検討したが、9-cisレチノイン酸がわずかにROR転写活性に影響を与えた以外は不活性であった。また、既にリガンド探索用にコンピュータ上で構築したRORのリガンド結合領域の3次元構造のより確からしいモデリングを行い、その受容体構造に対して、市販品データベース中の化合物群とのドッキングを行った。その結果、適度な長さの脂肪酸誘導体にROR結合親和性を有する可能性を示した。その後、RORのリガンド結合領域の結晶解析が報告されたが、その受容体にはステアリン酸がリガンド結合空間におさまっており、本研究者らの構築したモデルが信頼しうるものであることがわかった。このモデルを用いることにより、RORアゴニストもしくはアンタゴニストの論理的探索が可能である。

ROR(Retioid related Orphan Receptor) レチノ DNA binding domain がRARと similar を を レチノ レチノ ド ド associated with nuclear receptor である. ROR の リ ガ ン ド は unknown で あ り, composition of な planning can write activeness を も つ と さ れ, 脳 の 発 da や immune system な ど に masato and し て い る と in stopping さ れ て い る. こ の ROR の endogenous も し く は synthetic リ ガ ン ド を explore す で, ま る purpose ず ROR リ ガ ン ド の active の review 価 department と し セ, planning can write activeness を beg す 検 る た め の レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ department に つ い て い high reproducibility を を す conditions in kinds of 々 beg し 検 た. で そ の process, endogenous リ ガ ン ド alternate と し て pineal ホ ル モ ン で あ る メ ラ ト ニ ン お よ び レ チ ノ イ ン acid を し scenarios, そ の inductor を synthetic し て, active を beg し 検 た が, 9 - cis レ チ ノ イ ン acid が わ ず か に ROR に planning write activity を and え た outside は not active で あ っ た. ま た, both に リ ガ ン ド explore に コ ン ピ ュ ー タ で on constructing し た ROR の リ ガ ン の ド combining field three yuan structure の よ り indeed か ら し い モ デ リ ン グ を い, そ の is let body structure に し seaborne て, city vendor product デ ー タ ベ ー ス の compounds in group of と の ド ッ キ ン グ を line っ た. The そ <s:1> result, moderate な long さ <s:1> fatty acid inducer にROR binding affinity を has a する possibility を indicating that た た. そ の, ROR の リ ガ ン の ド combining field analytical が crystal report さ れ た が, そ の by let body に は ス テ ア リ ン acid が リ ガ ン ド combining space に お さ ま っ て お り, the researchers ら の build し た モ デ ル が letter 頼 し う る も の で あ る こ と が わ か っ た. こ の モ デ ル を with い る こ と に よ り, ROR ア ゴ ニ ス ト も し く は ア ン タ ゴ ニ ス ト の logical may explore が で あ る.

项目成果

Mayumi Sato: "Synergistic Potentiation of Thizaolidinedione-Induced ST13 Preadipocyte Differentiation by RAR Synergists"Biochem.Biophys.Res.Connun. 280. 646-651 (2001)

Mayumi Sato：“RAR 协同剂对噻唑烷二酮诱导的 ST13 前脂肪细胞分化的协同增强”Biochem.Biophys.Res.Connun。

Yasuyuki Endo: "Structure-Activity Study of Retinoid Agonists Bearing Substituted Dicarba-closo-dodecaborane"Bioorg.Med.Chem.Lett. 11・10. 1307-1311 (2001)

Yasuyuki Endo：“含有取代的二卡巴-氯代-十二硼烷的类维生素A激动剂的结构活性研究”Bioorg.Med.Chem.Lett.11・10（2001）。

Yasuyuki Endo: "Polymetbylcarboran as a novel bioactive moiety : derivations with potent retinoid antagonistic activity"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・15. 1733-6 (2000)

Yasuyuki Endo：“作为新型生物活性部分的聚甲基碳硼烷：具有有效的类维生素A拮抗活性的衍生物”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・15 (2000)。

Masayuki Ebisawa: "Novel Retinoilal Tropolone Derivatives Bioisterric Retation ship of Tropolone Ring lui Hr Benzoic Aeid Moiety in Retinoiol Structure"Chem.Plarm.Bnll.. 49・4. 501-503 (2001)

Masayuki Ebisawa：“新型视黄醇托酚酮衍生物Bioisterric Retation Ship of Tropolone Ring lui Hr Benzoic Aeid Moiety in Retinoiol Structure”Chem.Plarm.Bnll.. 501-503 (2001)

Hiroyuki Kagechika: "Therapeutic Application of Synthetic Retinoids"IDrug. 3・1. 73-83 (2000)

Hiroyuki Kagechika：“合成类维生素A的治疗应用”IDrug 3・1（2000）。