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新規レチノイドの創製と癌治療への応用

新类视黄醇的创建及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
13218034
负责人：
影近弘之
金额：
$ 2.82万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

レチノイドは、核内受容体RAR、RXRと結合・活性化することにより、特異的応答遺伝子の発現を制御し、細胞の分化、増殖、形態形成などの重要な生命現象を制御している。レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の分化誘導療法剤としての有効性が認知されているものの、その多様な副作用に加え、耐性化、限られた適応範囲などの問題点が指摘されている。本研究では、レチノイドの多彩な生理作用を制御し、様々な癌治療への臨床応用を目的として、レチノイドの複数存在する核内受容体に対して特異的なアゴニストおよびアンタゴニストの創製を行った。筆者らが報告したRARレチノイドAm80をリード化合物としてその疎水性領域にホウ素クラスター(カルボラン)を導入した化合物を合成したところ、高いヒト白血病細胞HL-60の分化誘導能ならびにRAR転写活性化能を示す化合物を得た。これらは体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。また、カルボランの高いホウ素含有率から、RARを標的とした癌の中性子療法への応用が期待できる。RXRに対しては、本研究者が報告したRXRアゴニストの構造を展開し、より強力なアゴニストPA024及びアンタゴニストHX531を見いだした。PA024はそれ自身ではHL-6Oの増殖・分化に全く影響を与えないが、共存するレチノイドの作用を強力に増強し、その活性は現在最も強いRXR特異的リガンドとして知られているLG268と同等以上であった。一方、ヘテロダイマーを抑制するRXRリガンドは知られておらず、種々の系でHX53lの活性を検討したところ、RXR-RARダイマー以外にも、PPAR-RXRダイマーのアンタゴニストとして機能し、サイトカイン・ホルモン分泌制御を行うことを示した。これらのRXRリガンドはレチノイド療法としてばかりでなく、他のホルモン療法での単独、併用効果が期待できる。

RXR, RAR, RXR, binding, activation, control of the development of specific receptors, control of cell differentiation, proliferation, morphogenesis, and control of important life phenomena The differentiation induction therapy for acute promyelocytic leukemia (APL) is effective in increasing awareness of multiple side effects, tolerance, and limitation of appropriate range of problems. This study aims to control the diverse physiological functions of the tumor, and to develop a clinical application for the treatment of cancer. The author reports that RAR 80 is a new type of leukemia cell, and its differentiation induction activity and RAR activation activity can be obtained by introducing RAR 80 into HL-60 cells. This paper discusses the distribution of dynamic organs in vivo. The high content of RAR in the treatment of cancer is expected. The structure of RXR was developed by the authors, and the structure of PA024 and HX531 were developed by the authors. PA024 itself has a strong influence on the proliferation and differentiation of HL-6O, and its activity is now the strongest in RXR-specific proliferation. RXR-RAR is the only one that can control the secretion of HX53. RXR-RAR is the only one that controls the secretion of HX53. The RXR release is expected to result in a combination of independent and alternative therapies.