新規レチノイドの創製と癌治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

レチノイド核内受容体RARおよびRXRに対する特異的リガンドの設計、合成を行い、そのレチノイドもしくはレチノイド作用制御活性を評価した。RARαサブタイプ選択性レチノイドAm80をリード化合物として、芳香環部分の修飾を行ったところ、アミド基オルト位に窒素原子を一つ導入したピリジンカルボン酸誘導体により強力なレチノイド活性および異なるサブタイプ選択性を見いだした。興味深いことに、窒素原子を二つ導入したピリミジンカルボン酸では活性が消失した。また、本研究者が見いだしているRARアゴニストHX600の構造を展開し、よりRXR選択性の高いアゴニストとして、ジフェニルアミン誘導体を見いだした。このRXR特異的リガンドはそれ自身ではヒト白血病細胞HL-60の増殖・分化に全く影響を与えないが、共存するレチノイドの作用を強力に増強した。この結果は、副作用が問題となるレチノイドをごく低濃度で作用を発揮させ得ることを示している。一方、計算化学による理論的な受容体リガンド探索を目的に、報告されているRARリガンド結合領域の結晶構造を基に、RAR、RXRの立体構造をコンピュータ上で構築した。その受容体構造に対して、本研究者が見いだしたレチノイド化合物とのドッキングスタディーを行い、リガンド-受容体相互作用を分子レベルで解析した。得られたリガンド結合様式を基に、市販品データベースを用いた新規リガンドの探索を行い、リガンド候補化合物に関してレチノイド活性を評価した。その結果、全く新規の骨格を有するレチノイドアンタゴニスト(RARアンタゴニスト)を見いだした。以上のように、RARおよびRXR特異的な新規リガンドの創製により、多彩なレチノイド活性の制御を可能とし、レチノイドによる癌治療の新たな展開が期待できる。