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新規レチノイドの創製と癌治療への応用

新类视黄醇的创建及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
12217036
负责人：
影近弘之
金额：
$ 2.56万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

レチノイド核内受容体RARおよびRXRに対する特異的リガンドの設計、合成を行い、そのレチノイドもしくはレチノイド作用制御活性を評価した。RARαサブタイプ選択性レチノイドAm80をリード化合物として、芳香環部分の修飾を行ったところ、アミド基オルト位に窒素原子を一つ導入したピリジンカルボン酸誘導体により強力なレチノイド活性および異なるサブタイプ選択性を見いだした。興味深いことに、窒素原子を二つ導入したピリミジンカルボン酸では活性が消失した。また、本研究者が見いだしているRARアゴニストHX600の構造を展開し、よりRXR選択性の高いアゴニストとして、ジフェニルアミン誘導体を見いだした。このRXR特異的リガンドはそれ自身ではヒト白血病細胞HL-60の増殖・分化に全く影響を与えないが、共存するレチノイドの作用を強力に増強した。この結果は、副作用が問題となるレチノイドをごく低濃度で作用を発揮させ得ることを示している。一方、計算化学による理論的な受容体リガンド探索を目的に、報告されているRARリガンド結合領域の結晶構造を基に、RAR、RXRの立体構造をコンピュータ上で構築した。その受容体構造に対して、本研究者が見いだしたレチノイド化合物とのドッキングスタディーを行い、リガンド-受容体相互作用を分子レベルで解析した。得られたリガンド結合様式を基に、市販品データベースを用いた新規リガンドの探索を行い、リガンド候補化合物に関してレチノイド活性を評価した。その結果、全く新規の骨格を有するレチノイドアンタゴニスト(RARアンタゴニスト)を見いだした。以上のように、RARおよびRXR特異的な新規リガンドの創製により、多彩なレチノイド活性の制御を可能とし、レチノイドによる癌治療の新たな展開が期待できる。

The design, synthesis, and activity of the specific receptor RAR and RXR in the core were evaluated. RARα α is a highly selective compound, and its aromatic ring moiety is modified by a single introduction of an aromatic ring atom, and its acid inducer is highly selective. In the middle of the atmosphere, the two elements of the atom are introduced into the atmosphere, and the activity of the acid is eliminated. In addition, the structure of HX600 was developed, and the selectivity of RXR was improved. This RXR-specific gene has a strong effect on the proliferation and differentiation of HL-60 cells. The results are as follows: Side effects: low concentration: low A theoretical study on the structure of RAR and RXR in computational chemistry The structure of the receptor is related to the molecular structure of the receptor, and the molecular structure of the receptor is analyzed. The results show that: (1) the activity of the new compound is higher than that of the new compound;(2) the activity of the new compound is higher than that of the new compound; and (3) the activity of the new compound is higher than that of the new compound. The results of the new rules are as follows: The above mentioned new regulations on RAR and RXR are expected to be developed in the field of cancer treatment.