新規作用機構を有する脂肪細胞機能制御剤の創製研究

脂肪組織はアディポカインと呼ばれる様々な内分泌因子を産生、分泌し、脂質・糖代謝の恒常性に重要な役割を担っており、脂肪細胞の機能を正常化することが生活習慣病の治療もしくは予防になると考えられている。本研究では、脂肪細胞の分化、肥大化を制御する転写因子PPARγ-RXRの機能発現に関わる核内受容体もしくは転写関連因子を標的として、その機能制御剤を創製することを目的とする。1)合成レチノイドと核内受容体RXRとの結合様式、作用発現機構の解析から、そのアンタゴニストとしてかさ高いダイアマンタンを持つ化合物を設計した。幾つかの合成化合物にレチノイドアンタゴニスト活性を見いだした。RAR、RXRを用いた転写活性化試験の結果、これらのダイアマンタン誘導体がRXR選択的なアンタゴニストであることがわかった。2)HX630を動脈硬化モデル動物を用いて、in vivoでの活性を評価したところ、血管内膜肥厚を抑制した。また、HX630はIL-1β誘発の血管平滑筋細胞の増殖、IL-6の産生抑制効果を示した。このように、RXRアゴニストであるHX630は、動脈硬化症などの心血管系疾患に有効であることが示唆された。3)RARリガンドは脂肪細胞の分化を制御する。今年度は、その作用を抑制するRARアンタゴニストを創製した。バーチャルスクリーニングにより提示されたリガンド候補化合物をリードとして構造展開することにより、レチノイドのヒト白血病細胞HL-60の分化誘導活性を抑制する化合物を見いだした。転写活性化試験の結果、本化合物がRARαサブタイプ選択的アンタゴニストであることがわかった。

脂肪組織はアディポカインと呼ばれる様々な内分泌因子を産生、分泌し、脂質・糖代謝の恒常性に重要な役割を担っており、脂肪細胞の機能を正常化することが生活習慣病の治療もしくは予防になると考えられている。本研究では、脂肪細胞の分化、肥大化を制御する転写因子PPARγ-RXRの機能発現に関わる核内受容体もしくは転写関連因子を標的として、その機能制御剤を創製することを目的とする。1)合成レチノイドと核内受容体RXRとの結合様式、作用発現機構の解析から、そのアンタゴニストとしてかさ高いダイアマンタンを持つ化合物を設計した。幾つかの合成化合物にレチノイドアンタゴニスト活性を見いだした。RAR、RXRを用いた転写活性化試験の結果、これらのダイアマンタン誘導体がRXR選択的なアンタゴニストであることがわかった。2)HX630を動脈硬化モデル動物を用いて、in vivoでの活性を評価したところ、血管内膜肥厚を抑制した。また、HX630はIL-1β誘発の血管平滑筋細胞の増殖、IL-6の産生抑制効果を示した。このように、RXRアゴニストであるHX630は、動脈硬化症などの心血管系疾患に有効であることが示唆された。3)RARリガンドは脂肪細胞の分化を制御する。今年度は、その作用を抑制するRARアンタゴニストを創製した。バーチャルスクリーニングにより提示されたリガンド候補化合物をリードとして構造展開することにより、レチノイドのヒト白血病細胞HL-60の分化誘導活性を抑制する化合物を見いだした。転写活性化試験の結果、本化合物がRARαサブタイプ選択的アンタゴニストであることがわかった。