核内情報伝達ネットワークを制御する脂溶性低分子化合物に関する研究

控制核信号转导网络的脂溶性低分子化合物研究

• 批准号: 17035024
• 负责人: 影近 弘之
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035024/
• 关键词: レチノイド; 核内受容体; アンタゴニスト; バーチャルスクリーニング; RAR; KLF5; ビタミンD; カルボラン

本研究課題では、核内受容体機能を特異的に制御する分子を創製することによって、核内情報伝達ネットワークの解明を目的とし、これらが関与する疾患の新たな治療薬開発の基盤とするものである。本年度は以下の項目について検討し、新規化合物を得た。1)新規レチノイドアンタゴニストの創製:市販品データベースを用いたバーチャルスクリーニングによって得られたリガンド候補化合物の構造吟味から、レチノイド構造の脂溶性部位にトリフルオロメチル基を持つ新規レチノイドアンタゴニストを見いだした。これまでのアンタゴニストが脂溶性部位にダイアマンタンやカルボランなどの嵩高い置換基を持ち、受容体の活性化構造を阻害するものであるのに対して、比較的小さいトリフルオロメチル基を持つアンタゴニストは、コファクターや組織依存的な作用を発揮する可能性があり、今後、様々な細胞系で作用特性を検討する予定である。2)レチノイドによる転写因子KLF5機能の制御と心血管系疾患への応用:本研究者はAm80などの合成レチノイドが核内受容体RARを介して転写因子KLF5の機能を制御する事を見いだしている。この作用機序を詳細に解析し、Am80がKLF5の発現ならびに転写活性を抑制することにより、動脈硬化症や心肥大、再狭窄などの疾患モデルマウスに対して治療効果をもたらすことを見いだした。3)カルボラン含有ビタミンD受容体アゴニストの創製:これまで知られているビタミンD誘導体のほとんどは内因性リガンドの持つseco-ステロイド骨格への部分修飾体である。本研究では、ビタミンDのCD環をカルボランに代替した化合物を設計、合成し、天然のビタミンDに匹敵するビタミンD受容体アゴニストの創製に成功した。本化合物は受容体との相互作用様式も従来のリガンドと異なると予想され、今後、更なる構造展開とともに、多様なビタミンD作用の分離を試みる。

This research topic is to create a molecular mechanism for the specific regulation of nuclear receptor functions, and to develop a new therapeutic basis for the detection of nuclear information. This year, the following projects were investigated and new compounds were obtained. 1)New regulations on the creation of new compounds: commercial products, new products, new This paper discusses the possibility of developing tissue-dependent effects on lipid soluble sites, lipid soluble sites, lipid soluble sites, 2) Regulation of KLF5 function and its application in cardiovascular diseases: The authors investigated the regulation of KLF5 function in the synthesis of Am80 by RAR. The mechanism of this action is analyzed in detail, and the occurrence and inhibition of KLF5 by Am80 is discussed in detail. The mechanism of this action is discussed in detail in relation to the therapeutic effect of atherosclerosis, cardiac hypertrophy and restenosis. 3) Creation of the receptor containing the receptor: This is known to be the receptor of the receptor and the modifier of the receptor. In this study, we successfully designed, synthesized, and created a natural receptor for the CD ring replacement of compounds. This compound is intended to be used for the separation of the interaction between the receptor and the receptor, as well as for the structural development and the interaction between the receptor and the receptor

项目成果

Synthetic retinoids: Recent developments concerning structure and clinical utility

• DOI: 10.1021/jm0581821
• 发表时间: 2005-09-22
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Kagechika, H;Shudo, K
• 通讯作者: Shudo, K

RXR agonist enhances the differentiation of cardiomyocytes derived from embryonic stem cells in serum-free conditions

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.05.202
• 发表时间: 2005-08-12
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Honda, M;Hamazaki, TS;Asashima, M
• 通讯作者: Asashima, M

Upregulation of Nitric Oxide Production in Vascular Endothelial Cells by All-trans Retinoic Acid Through the Phosphoinositide 3-Kinase/Akt Pathway

• DOI: 10.1161/circulationaha.104.500959
• 发表时间: 2005-08
• 期刊: Circulation
• 影响因子: 37.8
• 作者: A. Uruno;A. Sugawara;H. Kanatsuka;H. Kagechika;A. Saito;Kazunori Sato;M. Kudo;K. Takeuchi;S. Ito

Selective allosteric ligand activation of the retinoid X receptor heterodimers of NGFI-B and Nurr1

• DOI: 10.1016/j.bcp.2005.10.017
• 发表时间: 2005-12-19
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Morita, K;Kawana, K;Makishima, M
• 通讯作者: Makishima, M

Synthetic retinoid Am80 suppresses smooth muscle phenotypic modulation and in-stent neointima formation by inhibiting KLF5

• DOI: 10.1161/01.res.0000190613.22565.13
• 发表时间: 2005-11-25
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Fujiu, K;Manabe, I;Nagai, R
• 通讯作者: Nagai, R