レチノイド関連核内受容体の化学制御剤の創製

类维生素A相关核受体化学调节剂的创建

• 批准号: 02F02394
• 负责人: 影近 弘之
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F02394/
• 关键词: 核内受容体; レチノイド; RAP; RXR; ピラン; ベンゾフロキサン; 生物学的等価性基

遺伝子発現に関わる因子には、低分子化合物により活性化されてはじめて特異的応答遺伝子の発現を制御する核内受容体群が存在し、リガンド依存的に細胞の分化、増殖、形態形成、代謝、ホメオスタシスなどの重要な生理作用を厳密に制御している。近年、種々の核内受容体の機能が癌、骨粗鬆症、リューマチ、糖尿病、肥満など様々な疾患の発症と治療に関与していることが明らかに成りつつある。本研究ではレチノイド受容体RAR、RXRを標的として新規骨格を有するリガンド分子の創製を行った。特に、既存のリガンド構造の一部に含酸素もしくは含窒素複素環の導入を試みた。まず、前骨髄球性白血病に有効性が示されている合成レチノイドAm80をリード化合物として、その疎水性部位にアルキル置換ピラン環の導入を試みた。レチノイド構造の疎水性部位は、受容体の活性化に必須なヘリックス12のフォールディングに直接的に関わる重要な構造要素である。2,6-di (tert-bytyl) pyrane環を持つ安息香酸誘導体をデザインし、合成した。本化合物については細胞分化誘導作用および核内受容体活性化能を検討する予定である。ついで、Am80のカルボキシル基がいわゆる生物学的等価性基では大体できないことに着目し、安息香酸部位の代替構造としてベンゾフロキサンを導入した化合物を設計、合成した。合成した化合物のうち、芳香族アミド骨格を持つ化合物Bf580がヒト白血病細胞HL-60の分化誘導作用を発揮した。その作用はAm80ほど強いものではなかったが、ベンゾフロキサンが安息香酸部位の代替構造として有用であることを示した。

The factors involved in gene expression are low molecular weight compounds, which are activated to control the expression of specific genes. These factors are closely related to the important physiological functions of cell differentiation, proliferation, morphogenesis, metabolism, and metabolism, which are dependent on the existence and differentiation of nuclear receptor groups. In recent years, the functions of nuclear receptors in various diseases such as cancer, osteoporosis, diabetes mellitus, obesity, diabetes mellitus, diabetes mellitus In this study, we developed a new molecular framework for RAR and RXR receptors. In particular, a part of the existing structure contains an acid element, and a part of the structure contains an acid element. In addition, in the case of leukemia, the synthesis of Am80 and the introduction of Am80 into the aqueous site were studied. The water content of the structure is important for the activation of the receptor. The 2,6-di (tert-bytyl) pyrane ring is used to induce benzoic acid. This compound has been shown to induce cell differentiation and to activate nuclear receptors. In general, the structure of benzoic acid site is replaced by the structure of benzoic acid site, and the design and synthesis of compounds are carried out. Compound Bf580, a synthetic and aromatic compound, has been shown to induce differentiation of HL-60 leukemia cells. The function of the enzyme is to replace the benzoic acid site with the active enzyme.