ストレス蛋白hsp90,PA28の分子生物学的特性に基づく癌免疫治療研究

基于应激蛋白hsp90和PA28分子生物学特性的癌症免疫治疗研究

• 批准号: 14030067
• 负责人: 鵜殿 平一郎
• 金额: $ 3.52万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030067/
• 关键词: hsp90; PA28; 抗原提示; プロテアソーム; MHCクラスI; 細胞周期; アポトーシス

プロテアソーム調節分子PA28は20Sプロテアソームのペプチド分解活性を促進し、癌抗原を初めとする多くの抗原ペプチドのプロセシングを促進すると考えられている。一方、相当数の抗原ペプチドのプロセシングはPA28により促進されないことも報告されている。我々の研究結果はさらに踏み込み、MHCクラスI結合ペプチドのアンカーモチーフ構造がPA28依存性のプロセシングに影響を与える可能性を示唆した。さらには、hsp90がPA28に類似の機能を有することを明らかにし、MHCクラスI抗原のプロセシングがPA28とhsp90のそれぞれ異なる経路に支配されていることが明らかになった。即ち、抗原ペプチドはPA28-、hsp90-、或いはこの両者によってプロセシングされるものに分類され、その大原則にペプチドのアンカーモチーフが関与している。またPA28α鎖のドミナント-ネガティブ分子(PA28αΔC5)を発見した。PA28αΔC5を含むハイブリッドプロテアソームの酵素活性は完全に消失する。本来PA28-プロテアソーム分子は蛋白分解の酵素であり、抗原提示専門の酵素ではないため、非常にバラエティに富む働きを行っていると考えるのが当然であり、事実、細胞周期及びアポトーシスの制御に関与があることがPA28αΔC5を用いた実験で初めて明らかになった。これらの原因は即ちPA28-プロテアソーム分子により、ある程度選択的に細胞周期関連分子の分解が行われているためであり、その結果アポトーシス制御にも影響を及ぼすということである。以上の結果は、抗原提示のみならず、癌細胞の増殖、死滅においてもPA28分子が非常に重要な機能を果たす可能性を示唆しており、今後PA28の機能をうまくコントロールすることにより癌治療に大いに貢献できる可能性があると考えられる。

The regulatory molecule PA28 promotes the cleavage activity of 20S protein, and promotes the cleavage activity of cancer antigen. A party, a considerable number of antigen-related topics, and PA28 are reported. Our results indicate the possibility of PA28-dependent interaction between MHC and PA28. In addition, hsp90 and PA28 have similar functions, and MHC I antigen can be used to control different circuits. That is, if the antigen is selected according to PA28-, hsp90-, or medium, the classification of the antigen is determined according to the general principle of selection. The PA28 α molecule (PA28 αΔC5) was discovered. PA28 αΔC5 contains the enzyme activity of the enzyme completely disappeared. The PA28 α ΔC5 protein is a protein decomposing enzyme that is expressed in the protein. The PA28 αΔC5 protein is expressed in the protein decomposing enzyme that is expressed in the protein. The reason for this is that PA28-related molecules are broken down, and the degree of selection is related to the decomposition of cell-cycle-related molecules. These results indicate the possibility that PA28 may play an important role in cancer cell proliferation and death, and that PA28 may contribute to cancer therapy in the future.

项目成果

鵜殿 平一郎, 本間 季理, 由井 克之: "外来性抗原のクロスプレゼンテーションとHSP"Ann.Rev.免疫2003. 32. 40-49 (2002)

Heiichiro Udono、Jiri Honma、Katsuyuki Yui：“外源抗原和 HSP 的交叉呈现”Ann.Rev. 2003. 32. 40-49 (2002)

Yamano, T., et al.: "Two distinct pathway mediated by PA28 and hsp90 in major histocompatibility complex class I antigen processing"J.Exp.Med.. 196. 185-196 (2002)

Yamano, T., et al.：“主要组织相容性复合物 I 类抗原加工中由 PA28 和 hsp90 介导的两种不同途径”J.Exp.Med.. 196. 185-196 (2002)

鵜殿 平一郎, 山野 武寿, 由井 克之: "内在性抗原のプロセッシング機構:PA28,Hsp90はいかに機能するのか?"細胞工学. 22. 170-174 (2003)

Heiichiro Udono、Takehisa Yamano、Katsuyuki Yui：“内源性抗原加工机制：PA28 和 Hsp90 如何发挥作用？” 22. 170-174 (2003)。

Kawabata, Y., et al.: "Merozoite surface protein-1-specific immune response is protective against exoerythrocytic forms of Plasmodium yoelii"Infect.Immunity. 70. 6075-6082 (2002)

Kawabata, Y. 等人：“裂殖子表面蛋白 1 特异性免疫反应可保护红细胞外形式的约氏疟原虫”感染。免疫。

Tominaga, N et al.: "Development of Th1 and Th2 immune responses in mice lacking interferon regulatory factor-4"Int.Immunol.. 15. 1-10 (2003)

Tominaga, N 等人：“缺乏干扰素调节因子 4 的小鼠中 Th1 和 Th2 免疫反应的发展”Int.Immunol.. 15. 1-10 (2003)