脳の老化および神経変性疾患におけるAPP神経特異的リン酸化の機能
APP神经特异性磷酸化在脑衰老和神经退行性疾病中的作用
基本信息
- 批准号:12210045
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
- 财政年份:2000
- 资助国家:日本
- 起止时间:2000 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
APPはアルツハイマー病患者の脳に検出される老人斑の主成分β-アミロイドの前駆体タンパク質である。APPは、あらゆる組織で発現しているタンパク質であるので、脳・神経系に特有の代謝機構を解明することが、Aβの生成機構とAPPの生理機能を理解する上で重要である。本研究では、APPの神経特異的な代謝機構を解明する目的で、APPの神経特異的リン酸化に着目して解析を行った。この結果、以下のことが明らかになった。APPの細胞質ドメインは神経特異的なリン酸化酵素Cdk5によって、リン酸化を受ける事を明らかにした。リン酸化を受けるAPPは、後期ゴルジ体以降の分泌過程と細胞膜上に存在する成熟したAPPである。リン酸化の生理機能およびAβ生成に係わる機能を解明する目的で、リン酸化サイトをノツクインしたマウスを作成した。このマウスは、従来の129系統のマウス由来のES細胞を相同組み換えしたものではなく、BL/6マウス由来のゲノムをターゲティングベクターとしてBL/6マウスのES細胞に相同組み換えを行い作成した。このため、遺伝的背景が均質であるので、神経機能解析やGeneChip解析でより正確な測定が可能となった。リン酸化サイトThr668(APP695 isoform)をAla,Aspにそれぞれ置換した変異マウスを2系統作成した。Affymetrix社のGeneChipを用いて、野生型に対して発現が変動している遺伝子の測定を行い、APPリン酸化の下流で機能する遺伝子の探索を行った。約13000の遺伝子のうち99%は有為な変動を示さなかった。これは、このマウスの遺伝的背景の均質さを示すものである。約1%の発現変動した遺伝子のうち、発現低下が認められた遺伝子には神経活動に係わる遺伝子群が含まれている事を明らかにした。今後、これら遺伝子の発現変動が老化によって変化するのか、人の病態では変化しているのかを明らかにする予定である。また、変異マウスの老化に伴うAβの生成量の変化を定量すると共に、形態学的な病変の有無に関して検討を行う。
The main component of senile plaque, β-phenotype, was detected in patients with APP infection. The organizations of APP and CAP have been shown to understand that the physiological mechanism of APP is very important in the understanding of the important factors in the system. In this study, the representative agency of the APP god explains the purpose of the project, and the acidizing purpose of the APP special device. The results show that the following information is clear and accurate. APP cells are sensitive to Cdk5 acidifying enzymes and acidifying enzymes. In the process of acidification, there is a mature APP on the membrane of the cell membrane in the process of acidification and APP. The physiological mechanism of acidification has the ability to produce A β, and the mechanism of acidification can be used to understand the purpose and the purpose of acidification. The reason for this is the origin of the ES system system, the same system, the same Both the background of the system and the background of the computer can be used to analyze the GeneChip parser and determine whether it is possible to detect the error. Please acidify the THR 668 (APP695 isoform) Ala,Asp system to make a complete system. The Affymetrix society uses the GeneChip to test the operation, the wild type to determine the operation, and the APP to acidify the low-quality equipment to explore the operation. About 13000 per cent of mobile phone accounts are used to show that people are busy. The background of the baby, the background, the background and the background. About 1% of the total number of people in the subgroup contains information about the activity of the child, and the subgroup of the sub-group contains information about the event. In the future, the health care system will be affected by the aging process, and the health status of the disease will be affected. The symptoms of aging are associated with the production of A β, the quantitative changes are common, and the morphological diseases have no symptoms.
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
鈴木利治: "APP代謝とAβ生成に関する新知見、-APP 細胞質ドメインの機能を中心として-"最新医学. 55. 11-19 (2000)
Toshiharu Suzuki:“关于 APP 代谢和 Aβ 产生的新发现 - 关注 APP 细胞质结构域的功能 -”现代医学 55. 11-19 (2000)。
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- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
K.Iijima (7 人略) and T.Suzuki.: "Neuron-specific phosphorylation of Alzheimer's β-amyloid precursor protein by cyclin-dependent kinase 5."Journal of Neurochemistry. 75. 1085-1091 (2000)
K. Iijima(省略 7 人)和 T. Suzuki.:“细胞周期蛋白依赖性激酶 5 对阿尔茨海默病 β-淀粉样前体蛋白的神经元特异性磷酸化。”《神经化学杂志》75. 1085-1091 (2000)。
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- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
D-S.Lee (2人略) and T.Suzuki.: "Regulation of XIIL-dependent amyloid precursor protein metabolism by XB51, a novel XIIL-binding protein."The Journal of Biological Chemistry. 275. 23134-23138 (2000)
D-S.Lee(省略 2 人)和 T.Suzuki.:“XB51(一种新型 XIIL 结合蛋白)对 XIIL 依赖性淀粉样前体蛋白代谢的调节”。《生物化学杂志》275。23134-23138(2000)。
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- 作者:
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Y.Yagi (2人略) and T.Suzuki.: "Over-expression of human amyloid prcursor protein in Drosophila"Mol.Cell Biol.Res.Commun.. 4. 43-49 (2000)
Y.Yagi(省略2人)和T.Suzuki.:“人淀粉样前体蛋白在果蝇中的过度表达”Mol.Cell Biol.Res.Commun.. 4. 43-49 (2000)
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- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
S.Tomuta (2人略) and T.Suzuki.: "PDZ domain-dependent suppression of NF-κB/p65-induced Aβ42 production by a neuron specific XII-like protein."The Journal of Biological Chemistry. 275. 13026-13060 (2000)
S. Tomuta(省略 2 人)和 T. Suzuki.:“神经元特异性 XII 样蛋白对 NF-κB/p65 诱导的 Aβ42 产生的 PDZ 结构域依赖性抑制。”《生物化学杂志》275。13026-。 13060 (2000)
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- DOI:
- 发表时间:
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- 作者:
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- 发表时间:
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- 作者:
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原宜広
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