脳の老化および神経変性疾患におけるAPP神経特異的リン酸化の機能
APP神经特异性磷酸化在脑衰老和神经退行性疾病中的作用
基本信息
- 批准号:13210031
- 负责人:
- 金额:$ 4.93万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
- 财政年份:2001
- 资助国家:日本
- 起止时间:2001 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
APPはアルツハイマー病患者の脳に検出される老人斑の主成分β-アミロイドの前駆体タンパク質である。APPは、あらゆる組織で発現しているタンパク質であるので、脳・神経系に特有の代謝機構を解明することが、Aβの生成機構とAPPの生理機能を理解する上で重要である。本研究ではAPPの神経特異的な代謝機構を解明する目的で、APP細胞質ドメインのリン酸化が、APPの代謝にどのように機能しているのかを解明する研究に取り組んだ。リン酸化サイトを含む667-VTPEER-672(アンダーラインがリン酸化サイト、アミノ酸番号はAPP695アイソフォームのものを用いた)は、N-terminal helix capping box構造を取っており、リン酸化サイトへの変異の導入は、この高次構造を破壊することが示唆されたので、リン酸化がAPPの細胞質ドメイン全体の構造に与える影響をCDスペクトルで調べた。その結果、リン酸化は、APP細胞質ドメイン全体の構造変換を引き起こすことを明らかにした。APP細胞質ドメインと相互作用する蛋白質の多くは、681-GYENPTY-687モチーフと相互作用する事が知られている。そこで、リン酸化による構造変換に伴って、APPへの結合能が変化する蛋白質のスクリーニングを行った。このモチーフには、phosphotyosine interaction(PI)ドメインを持つ蛋白質が結合するが、Fe65がAPPのリン酸化によって結合が弱まったが、X11L, nDab1等の結合タンパク質は影響を受けなかった。Fe65をAPPと共に細胞に発現させると、Aβの産生量が抑制されるが、リン酸化サイトに変異を導入したAPPと共発現した場合は、この効果は認められなかった。リン酸化によって誘導されるAPP細胞質ドメインの構造変換が、Fe65とAPPの相互作用を制御していると考えられた。本研究はAPP細胞質ドメイン結合タンパク質の結合制御方式を明らかにした最初の例である。
APP は ア ル ツ ハ イ マ ー patients の 脳 に 検 out さ れ る senile plaque の principal component beta ア ミ ロ イ ド の 駆 body before タ ン パ ク qualitative で あ る. APP は, あ ら ゆ る organization で 発 now し て い る タ ン パ ク qualitative で あ る の で, 脳 god 経 に の unique metabolic institutions を interpret す る こ と が, A beta の institutions と APP の physiology を understand す る で important で あ る. This study で は APP の god 経 な metabolism of specific institutions を interpret す る purpose で, APP cytoplasm ド メ イ ン の リ ン acidification が, APP の metabolic に ど の よ う に function し て い る の か を interpret す に る research group take り ん だ. Contains リ ン acidification サ イ ト を む 667 - VTPEER - 672 (ア ン ダ ー ラ イ ン が リ ン acidification サ イ ト, ア ミ ノ sour mash は APP695 ア イ ソ フ ォ ー ム の も の を with い た) は, N - terminal helix capping Box structure を take っ て お り, リ ン acidification サ イ ト へ の - different の import は, こ の high secondary tectonic を broken 壊 す る こ と が in stopping さ れ た の で, リ ン acidification が APP の cytoplasm ド メ イ ン all の tectonic に and え る influence を CD ス ペ ク ト ル で adjustable べ た. そ の results, リ ン acidification は, APP cytoplasm ド メ イ ン all の structural variations in を lead き up こ す こ と を Ming ら か に し た. APP cytoplasm ド メ イ ン と interaction す る protein の more く は, 681 - GYENPTY - 687 モ チ ー フ と interaction す る matter が know ら れ て い る. そ こ で, リ ン acidification に よ る structural variations in に with っ て, APP へ の binding energy が variations change す る protein の ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た. こ の モ チ ー フ に は, phosphotyosine interaction (PI) ド メ イ ン を hold つ protein が combining す る が, Fe65 が APP の リ ン acidification に よ っ て combined with weak が ま っ た が, X11L の nDab1 in combination with タ ン パ ク qualitative は を by け な か っ た. Fe65 を APP と に total cell に 発 now さ せ る と, discharge A beta の が suppression さ れ る が, リ ン acidification サ イ ト に - different を import し た APP と 発 now total し た は, こ の unseen fruit は recognize め ら れ な か っ た. リ ン acidification に よ っ て induced さ れ る APP cytoplasm ド メ イ ン の structural variations in が, Fe65 と APP の interaction を suppression し て い る と exam え ら れ た. This study focuses on the control methods of <s:1> APP cytoplasmic ドメ and <s:1> binding タ パ パ of パ cytoplasmic <s:1> binding を, ら に た た, initial example である.
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
富田進, 鈴木利治: "タンパク質間相互作用 PDZドメイン"生体の科学. 52・5. 487-496 (2001)
富田进、铃木俊晴:“蛋白质-蛋白质相互作用PDZ结构域”生物科学52・5(2001)。
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Nakaya, T., (3名略)、Suzuki, T., Kirino, Y.: "Identification and expression of a novel gene in odour-taste associative learning in the terrestrial slug"Genes to Cells. 6. 43-56 (2001)
Nakaya, T.(省略 3 个名字)、Suzuki, T.、Kirino, Y.:“陆地蛞蝓气味-味觉关联学习中新基因的识别和表达”《基因到细胞》(Genes to Cells)。 2001)
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Ando, K., Iijima, K., (2名略), Suzki, T.: "Phosphorylation-dependent regulation of the interaction of amyloid precursor protein with Fe65 affects the the production of β-amyloid"The Journal of Biological Chemistry. 276. 40353-40361 (2001)
Ando, K.、Iijima, K.(省略 2 个名字)、Suzki, T.:“淀粉样前体蛋白与 Fe65 相互作用的磷酸化依赖性调节影响 β-淀粉样蛋白的产生”《生物化学杂志》 276.40353-40361(2001)
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
Sato, Y., (3名略)、Suzuki, T., Kirino, Y.: "β-amyloid peptides inhibit acetylcholine release from cholinergic presynaptic nerve endings isolated from an electric ray"Neuroscience Letters. 302. 97-100 (2001)
Sato,Y.,(省略 3 个名字),Suzuki,T.,Kirino,Y.:“β-淀粉样肽抑制从电射线分离的胆碱能突触前神经末梢释放乙酰胆碱”神经科学快报。 )
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
中矢正, 鈴木利治, 新井平伊: "アミロイド蛋白とアルツハイマー病"分子精神医学. 11・3. 242-250 (2001)
中谷正、铃木俊晴、荒井平:“淀粉样蛋白与阿尔茨海默病”《分子精神病学》11・3(2001)。
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- 作者:
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- 作者:
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原宜広
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