ショウジョウバエを用いたヒト神経変性疾患遺伝子の機能解析

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本研究はショウジョウバエに機能未知な哺乳類遺伝子を導入・発現し、個体におけるヒトやマウスの遺伝子の機能を、簡便に解明することを目的とした。特にヒトの病態に関連した遺伝子は、原因遺伝子(候補)として単離されてきたために、生体内生理機能が不明なものが多い。従って、個体におけるこれら遺伝子の簡便な機能解析は、発病原因解明や薬剤の開発の上で重要な知見をもたらす。本研究では、アルツハイマー病の原因遺伝子の1つとされているAPPの細胞質ドメインに結合するタンパク質X11Lの機能をショウジョウバエを用いて解析した。我々が単離したX11LはAPPに結合して、APPの代謝を制御するタンパク質であるが、その正確な生理機能はいまだに未解明である。ショウジョウバエGAL4-UASシステムを用いて、ヒトX11LのcDNAをハエの複眼成虫原基に特異的に発現させた。ショウジョウバエのX11Lに相当する遺伝子dX11Lをクローニングし、同様にcDNAをハエの複眼成虫原基に特異的に発現させた。その結果、粗眼の表現型が現れた。この原因を探る目的で、発生各ステージにおけるX11L発原効果を調べたところ、三令幼虫までは正常に発生していたが、その後、X11Lを発現している成虫元気ではアポトーシスを起こして視神経細胞が減少し、個眼の形成が不十分となってていることが、明らかになった。これらの結果から、X11LはAPPの代謝調節だけではなく、神経発生に関与する遺伝子であることが示唆された。本研究は、機能未知な遺伝子の機能をショウジョウバエを用いて解析することが有効である可能性を提示した。