細胞内寄生性細菌による宿主免疫応答活性化の分子機構の解析

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1.リステリア菌は樹状細胞や腸管上皮細胞へ侵入する性質を持つことから、細胞外寄生性細菌の感染による宿主応答とは異なる局面を持つと考えられる。細胞外感染性細菌の感染病態に重要なTLR群は、細胞内寄生性細菌の感染に伴う感染初期遺伝子の発現には密接に関わるものの、宿主免疫系の偏倚、特にTh1/Th2細胞サブセットの偏倚には影響を及ぼさない。さらに、リステリア菌の感染初期に作動する細胞内侵入に関わる遺伝子(In1A/B, hly, mp1, actA, plcB, etc)の欠損変異株を用いたin vitor感染系で、これらの遺伝子群がT細胞を中心とする宿主免疫系の活性化には影響しないことが明らかになった。2.さらに、5000株の遺伝子変異リステリア菌株パネルを用いて、異なる宿主免疫応答を惹起する2種類の変異菌株を得た。この結果、Th1免疫応答を引き起こし感染抵抗性を宿主に誘導する病原体遺伝子と、Th2免疫応答を抑制し抗アレルギー状態を誘導する病原体遺伝子が異なることが明らかになった。さらに、これらの遺伝子は病原性に関わる遺伝子とは独立したものであり、そのいくつかは糖代謝や遺伝子転写に関わる遺伝子であることも明らかになった。この細菌遺伝子の機能および宿主側の対応遺伝子の同定とその機能を解析することにより、免疫応答制御への応用が期待される。3.ウイルスと同じく細胞内に侵入する性質を持ち、上皮細胞やマクロファージ、樹状細胞に特異的に感染するリステリア菌を用いた遺伝子導入法の基礎開発を行ってきた。リステリア菌を特異的に分解するファージ由来の酵素をビルレンス遺伝子のプロモーターに結合し、リステリア菌をベクターとして用いた細胞種特異的遺伝子導入法を開発した。この新しい遺伝子導入法を用いたこれまでの解析で宿主免疫応答を変化させることができることが明らかになった。さらに、極めてわずかのリステリア菌ベクターの腹腔内投与により、脾臓に接種したメラノーマ細胞の増殖がほぼ抑制されることを見いだした。