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Wnt経路の分岐点で働く分子スイッチDsh/Dvlの経路選択の分子機構の解析

作用于Wnt通路分支点的分子开关Dsh/Dvl路径选择的分子机制分析

基本信息

批准号：
16021224
负责人：
柳川伸一
金额：
$ 3.39万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021224/
关键词：
Wnt Dishevelled シグナル伝達 β-catenin Frizzled 発生

项目摘要

Wnt/Wingless (Wg)シグナル伝達は発生や発癌に重要な機能を持つ。Wnt/Wgとその受容体Frizzled (Fz)からなるWnt/Fzシグナル伝達経路は大別して1)Wnt/β-catenin経路、2)Wnt/JNK経路、3)Wnt/Ca+経路の3種類のものがある。Dishevelled (Dsh)/DvlはDIX, PDZ, DEPと呼ばれるドメインを持つアダプター分子であるが、上で述べた3経路のいずれにおいてもFz受容体の下流で働いている。本研究ではDsh/Dvlがどの様な分子機構で経路を選択し、特異的機能を果たしているのかを解析した。以下に主要な結果を示す。1)Wn/β-catenin経路においてArrow/LRPはFzのCoreceptorとして機能しているが、Wg/Wnt3aにより誘導されるDsh/Dvlのリン酸化には、Arrow/LRPは必要でない事がRNAi解析から明らかになった。2)Wnt5aによるWnt/JNK経路の活性化でもDvlのリン酸化が誘導される事が明らかとなり、Wnt刺激によるDsh/Dvlのリン酸化は、経路を越えた共通した現象である事が判明した。3)Wg刺激によるDshのリン酸化は主にCasein kinaseIαによるものであり、一方DFrizzled1強制発現により誘導されるDshのリン酸化はProtein kinase Cδによりなされる事を見出した。4)Dvlの細胞内局在を細胞質内の均一な分布から顆粒状の分布へと変換する1群の試薬を見出した。これをヒントにしてDsh/Dvlの細胞内動態の調節機構を解析した。

Wnt/Wingless (Wg) Wnt/Wg receptor Frizzled (Fz) is composed of three types of receptor: 1)Wnt/β-catenin receptor, 2)Wnt/JNK receptor, 3)Wnt/Ca+ receptor. Dishevelled (Dsh)/Dvl is DIX, PDZ, DEP and called for in the middle of the channel. In this study, the molecular mechanism of Dsh/Dvl was analyzed, and the specific function was analyzed. The main results are shown below. 1)Wn/β-catenin pathway: Arrow/LRP: Fz Coreceptor: Function: Wg/Wnt3a: Induction: Dsh/Dvl: Acidification: Arrow/LRP: Necessary for RNAi analysis: 2)Wnt/JNK pathway activation, Dvl activation, and induction of Wnt/JNK pathway acidification are common phenomena identified. 3) Wg-stimulated Dsh-induced protein kinase I α-induced protein kinase Cδ-induced protein kinase I α-induced Protein kinase C-induced protein D-induced protein C-induced protein 4) The distribution of Dvl in the cytoplasm is uniform, granular and variable. Analysis of intracellular dynamic regulation mechanism of Dsh/Dvl