Wnt経路の分岐点で働く分子スイッチDsh/Dvlの経路選択の分子機構の解析

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Wnt/Wingless (Wg)シグナル伝達は発生や発癌に重要な機能を持つ。Wnt/Wgとその受容体Frizzled (Fz)からなるWnt/Fzシグナル伝達経路は大別して1)Wnt/β-catenin経路、2)Wnt/JNK経路、3)Wnt/Ca+経路の3種類のものがある。Dishevelled (Dsh)/DvlはDIX, PDZ, DEPと呼ばれるドメインを持つアダプター分子であるが、上で述べた3経路のいずれにおいてもFz受容体の下流で働いている。本研究ではDsh/Dvlがどの様な分子機構で経路を選択し、特異的機能を果たしているのかを解析した。以下に主要な結果を示す。1)Wn/β-catenin経路においてArrow/LRPはFzのCoreceptorとして機能しているが、Wg/Wnt3aにより誘導されるDsh/Dvlのリン酸化には、Arrow/LRPは必要でない事がRNAi解析から明らかになった。2)Wnt5aによるWnt/JNK経路の活性化でもDvlのリン酸化が誘導される事が明らかとなり、Wnt刺激によるDsh/Dvlのリン酸化は、経路を越えた共通した現象である事が判明した。3)Wg刺激によるDshのリン酸化は主にCasein kinaseIαによるものであり、一方DFrizzled1強制発現により誘導されるDshのリン酸化はProtein kinase Cδによりなされる事を見出した。4)Dvlの細胞内局在を細胞質内の均一な分布から顆粒状の分布へと変換する1群の試薬を見出した。これをヒントにしてDsh/Dvlの細胞内動態の調節機構を解析した。