WntシグナルによるArmadillo/βカテニン蛋白の分解制御機構の解析

Wnt信号控制犰狳/β-catenin蛋白降解的机制分析

• 批准号: 10163218
• 负责人: 柳川 伸一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10163218/
• 关键词: Wnt; シグナル伝達; Armadillo; β-カテニン; プロテアソーム; ユビキチン

Wnt/wgシグナルによりβカテニン/Armの著しい細胞質内蓄積が誘導される。またβカテニン/Arm蛋白の細胞質内レベルは主にその蛋白分解速度によって制御されている事が知られている。即ち、Wnt/wgシグナルの無い状況では、βカテニン/ArmはGlycogcn synthase kinase 3-β(GSK3-β)/ZW3によるリン酸化を受け、Ubiqutin・プロテアソーム系により速やかな特異的分解を受けるため、その細胞質内濃度は低く保たれている。一方Axinはβカテニン、GSK3-βそして癌抑制遺伝子産物APCをともに直接結合するドッキング蛋白質であり、GSK3-βによるβカテニンの特異的リン酸化を著しく促進する事によって、βカテニン蛋白量を負に調節していると考えられている。clone-8及びS2細胞をプロテアソームの特異的阻害剤Lactacystin(30mM)で処理すると、通常では認められないUbiqutin化されたArm蛋白の著しい蓄積が認められた。従って、Arm蛋白の分解にはUbiqutin・プロテアソーム系が関与している事が確認された。Atytical Proitein Kinase Cの阻害剤であるBisindolmaleimide(50uM)によってもArm蓄積が生じるが、この場合はArmはUbiqutin化されておらず、より前のステップでArm蛋白の分解が阻止されているものと考えられた。Arm/βカテニン蛋白質に作用するF-box蛋白Supernumerary limb(Slimb)のを強制発現はUbiqutin化されたArm蛋白の蓄積をもたらした。現在この分子機序を解析中である。

Wnt/wg The intracellular metabolism of β-cAMP/Arm protein is controlled by the rate of protein decomposition in the host cell. That is, Wnt/wg is not in the middle of the state, β-Cnt/Arm is Glycogcn synthase kinase 3-β(GSK3-β)/ZW3, and Ubiqutin is not in the middle of the state. Axin directly binds to β-protein, GSK3-β-protein and APC, a cancer suppressor gene product. Specific acidification of β-protein promotes the negative regulation of β-protein protein levels. The specific inhibitor Lactacystin(30mM) in clone-8 and S2 cells is usually recognized as a Ubiqutin inhibitor and an accumulation of Arm protein. It is confirmed that the decomposition of the Ubiqutin and Arm proteins is related to the development of the disease. Atytal Proitein Kinase C Inhibitor Bisindolmaleimide(50uM) Inhibitor Arm Accumulation Inhibitor Arm Ubiqutin Inhibitor Arm Protein Decomposition Inhibitor Arm Ubiqutin Inhibitor Arm/beta protein accumulation under stress Now the molecular mechanism is analyzed.

项目成果

Jong-Seo Lee: "IAP Mediated Activation of Notch4/int-3 Gene in a Mammary Tumor: Generation of Truncated NdclA/int-3 mRNAs by Retroviral Splicing Events" Journal of Virology. 73・6(in press). (1999)

Jong-Seo Lee：“IAP 介导的乳腺肿瘤中 Notch4/int-3 基因的激活：通过逆转录病毒剪接事件生成截短的 NdclA/int-3 mRNA”《病毒学杂志》73·6（出版中）。

Shin-ichi Yanagawa: "Identification and Characterization of a Novel Line of Drosaphila Schneider S_2 Cells That Respond to Wingless Signaling." The Journal of Biological Chemistry. 273・48. 32353-32359 (1998)

Shin-ichi Yanakawa：“响应无翼信号的果蝇 Schneider S_2 细胞新系的鉴定和表征”，《生物化学杂志》273・48（1998）。