DNA複製関連遺伝子と発がん

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これまでに我々は、本研究提案を行うために必要不可欠である、DNA複製関連のヒト遺伝子のほとんどを網羅したDNAチップを企業と共同で開発した。このDNAチップは、複製開始反応に関与する遺伝子(ORC, Cdc6pをコードする遺伝子など)、複製フォークの進行に関与する遺伝子(DNAポリメラーゼをコードする遺伝子など)、複製チェックポイントに関与する遺伝子(Rad53pをコードする遺伝子など)など、約200遺伝子からなる世界で初めての複製関連遺伝子チップである(特許申請準備中)。我々はこのDNAチップを用いて、脳、肺、胃、腸、膵臓、肝臓、卵巣、子宮など様々な組織由来の株化されたがん細胞、及び臨床分離されたがん組織において、複製関連遺伝子の発現を網羅的に解析した。その結果、既に報告のあるMCM(DNAヘリカーゼ)遺伝子以外にも、正常細胞に比べがん細胞で発現が上昇している多くの複製関連遺伝子を同定した(cdt1、cdc6、dbf4、cdc45、polδなど)。我々はこれらの遺伝子の発現上昇が、細胞のがん化に寄与しているのではないかと考えている。実際これまでに、正常細胞でcdt1、及びpolδを多量発現することによりそれぞれ、.細胞増殖促進、及びクロマチンの不安定化が起こることを見出している。一方我々は、細胞のがん化に関与する複製関連遺伝子変異の同定も行っている。これまでに我々は、株化されたがん細胞、及び臨床分離されたがん組織において複数の遺伝子(orc1、orc6、cdc6、cdt1、mcm10)中に変異を発見した。その一部を正常細胞で発現して解析したところ、同定された変異orc1遺伝子の発現により過剰な複製開始がおこること、変異mcm10遺伝子の発現によりがん細胞がアポトーシス耐性になること、及び変異orc6遺伝子の発現によりがん細胞の浸潤性が亢進することを見出した.