NSAIDsの抗癌作用機構の解明とDDSを用いた創薬

利用 DDS 阐明 NSAID 的抗癌作用机制和药物发现

• 批准号: 20015037
• 负责人: 水島 徹
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015037/
• 关键词: NSAIDs; βカテニン; クロージン; CHOP; 抗癌作用; カルシウム

多くの新しい抗癌剤が予想外の副作用のため、臨床試験の途中で開発が中止されている現状から、別の疾患治療薬として使用されている既存薬を抗癌剤として応用する研究が注目されている。疫学調査から、アスピリンに代表される非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)の長期服用により、癌の発症リスクが大きく低下することが知られているが、そのメカニズムはほとんど理解されていない。本研究で我々は、癌細胞において、NSAIDsによる各クロージン(全部で24種)の発現変化を検討した。その結果、NSAIDsがクロージン2の発現を抑制することを見出し、その分子メカニズムを検討した。その結果、βカテニンの分解が重要な役割を果たしていることを見出した。また、過剰発現プラスミドなどを用いて、その発現変化がNSAIDsの抗癌作用(運動性抑制、増殖抑制、アポトーシス誘導、浸潤抑制など)に寄与しているかを調べた。その結果、この発現変化が、NSAIDによる浸潤抑制において重要な役割を果たしていることを見出した。一方、NSAIPsによるアポトーシス誘導機構において、CHOPとミトコンドリアを繋ぐ因子の検索を行い、その全体像の解明を目指した。またさらにヒトの全遺伝子を含むDNAチップを用いて、NSAIDsが誘導する遺伝子の大規模な網羅的同定を行い、多くの興味深い遺伝子発現変化を見出した。今後は本研究から明らかになったNSAlDsの抗癌作用機構を基に、NSAIDs化合物ライブラリー(現在700種ほどである)から、抗癌作用が強いと予想されるNSAIDsを選択する。

More く の new し い anti-cancer tonic が to think outside の side effects の た め, clinical test の way で open 発 が suspended さ れ て い る status quo か ら, don't の disease treatment 薬 と し て use さ れ て い る existing 薬 を anti-cancer tonic と し て 応 with す が る research attention さ れ て い る. Epidemiology survey か ら, ア ス ピ リ ン に representative さ れ る non ス テ ロ イ anti-inflammatory 薬 ド department (NSAIDs) for chronic に の よ り, cancer の 発 disease リ ス ク が big き く low す る こ と が know ら れ て い る が, そ の メ カ ニ ズ ム は ほ と ん ど understand さ れ て い な い. This study で I 々 は, cancer cells に お い て, NSAIDs に よ る each ク ロ ー ジ ン (all で 24) の 発 now - the を beg し 検 た. そ の results, NSAIDs が ク ロ ー ジ ン 2 の 発 now を inhibit す る こ と を see し, そ の molecular メ カ ニ ズ ム を beg し 検 た. そ の results, beta カ テ ニ ン の decomposition が important な "を cut fruit た し て い る こ と を shows し た. ま た, turning 発 now プ ラ ス ミ ド な ど を with い て, そ の 発 now - the が NSAIDs の anticancer inhibition (motor inhibition, raised colonization, ア ポ ト ー シ ス induction, infiltrating suppression な ど) に send し て い る か を adjustable べ た. そ の results, こ の 発 now - が and NSAID に よ る infiltrating inhibit に お い て important な "を cut fruit た し て い る こ と を shows し た. Side, NSAIPs に よ る ア ポ ト ー シ ス induced institutional に お い て, CHOP と ミ ト コ ン ド リ ア を 繋 ぐ factor の 検 cable line を い, そ の all like の interpret を refers し た. ま た さ ら に ヒ ト の totally survived 伝 を containing む DNA チ ッ プ を with い て, NSAIDs が induced す る posthumous son 伝 の large-scale な snare set を row い, multiple く の tumblers deep traces of い 伝 発 son now - turn out を し た. Future は this study か ら Ming ら か に な っ た NSAlDs の anticancer institutions を に, NSAIDs compound ラ イ ブ ラ リ ー (now 700 ほ ど で あ る) か ら, strong anticancer action が い と to think さ れ る NSAIDs を sentaku す る.

项目成果

Case studies of drug repositioning in Japan.

日本药物重新定位的案例研究。

• 发表时间: 2009
• 作者: samba;T.;Abu Lila;Tohru Mizushima
• 通讯作者: Tohru Mizushima

Role for HSP70 in protecting against indomethacin-induced gastric lesions.

HSP70 在预防吲哚美辛引起的胃损伤中的作用。

• 发表时间: 2009
• 期刊: J.Biol.Chem. 284
• 作者: S.Suemasu;et al.
• 通讯作者: et al.

Prostaglandin E2 Stimulates the Production of Amyloid-β Peptides through Internalization of the EP4 Receptor

• DOI: 10.1074/jbc.m109.003269
• 发表时间: 2009-07-03
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hoshino, Tatsuya;Namba, Takushi;Mizushima, Tohru
• 通讯作者: Mizushima, Tohru

Positive role of CHOP, a transcription factor involved in the ER stress resoonse in the development of colitis

CHOP（一种参与内质网应激反应的转录因子）在结肠炎发展中的积极作用

• 期刊: Am. J. Pathol (in press)
• 作者: samba;T.
• 通讯作者: T.

Up-regulation of S100P expression by non-steroidal anti-inflammatory drugs and its role in their anti-tumorigenic effects

非甾体抗炎药上调S100P表达及其抗肿瘤作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: The Journal of Biological Chemistry 284
• 作者: Namba;T.
• 通讯作者: T.