転写伸長因子エロンガンの欠失による細胞分裂遅滞の原因の解明

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Elongin A遺伝子改変マウスを作製したが、ヘテロ変異マウスは野生型同様に正常に発育したのに対して、Elongin Aホモ欠失マウスはアポトーシスによる全身の低形成のために胎生10.5日頃に致死となった。さらに、胎仔由来の線維芽細胞(MEF)を単離して表現型を解析したところ、Elongin Aホモ欠失型のMEFではアポトーシスに加えて細胞早期老化の表現型を示し、p53およびp38 MAPKの活性化を伴うことが明らかになった。そこで、両因子の活性化の意義を明らかにするため、各々に対する阻害剤であるpifithrin-αとSB203580とをMEFの培養系に加えてみたところ、pifithrin-αは、ホモKO MEFの平坦で腫大化した細胞形態は改善させることなしに、増殖性を救済した。一方、SB203580は増殖性については部分的にしか救済できなかったが、形態をコントロールに近い状態にまで回復させた。したがって、p53の活性化は増殖阻害に、p38 MAPKの活性化は老化に伴う細胞形状の変化に、より強く寄与していると考えられた。一方、アポトーシスの亢進は、両阻害剤により救済されなかった。次いで、p53の関与について個体レベルでも検討したが、マウスの遺伝的背景をp53-nullにしてもElongin AホモKOの胎生致死、胎仔におけるアポトーシス亢進、の何れも救済されなかった。以上の結果から、Elongin AホモKOによる細胞老化の誘導にはp53およびp38 MAPKの両者が関与していると考えられ、一方、アポトーシスの誘導にはhypoxic response等、p53を介さない経路も関与していると考えられた。