Sallファミリーによる腎臓を中心とした臓器発生機構の解明

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Sall (spalt)はショウジョウバエからヒトまで保存されたZincフィンガー蛋白である。我々はカエルの試験管内腎臓誘導系からSall1を単離し、さらにSall1のノックアウトマウスが腎臓を完全に欠損すること、その異常は後腎発生の初期段階で生じることを見いだした。ヒトSALL1の変異では腎以外にも指や耳、肛門などの異常を呈すること、SALL4の変異では眼球運動と指の異常などがおきることが報告されており、それぞれのSallファミリーが異なる臓器で役割を果たしている可能性が示唆されている。本計画では4種のSallの機能をin vivoで明らかにし、その相互作用による臓器形成における役割を解析することを目的とした。1)Sallファミリーの各々のノックアウトマウスが完成した。特にSall4のノックアウトは子宮着床直後という極めて初期に死亡した。着床前の胚盤胞を培養したところ内部細胞塊の成長が障害されており、胚性幹細胞においてもSall4が増殖に必須であることが判明した。しかし胚盤胞、ES細胞ともに細胞分化には影響が見られなかった。2)Sall4のヘテロ接合体では脳、肛門、心臓に異常がみられ、ヒトの変異でもみられるこれらの症状がSalll4の量が減少することによって起きることが示唆された。3)Sall1/Sall4の複合ヘテロ接合体では、脳、肛門、心臓、腎臓の障害頻度が増悪し、Sall1とSall4がhetero oligomerを形成する可能性が示唆された。実際in vitroでも両者が結合することが証明された。よってSallファミリーの相互作用が各種臓器の発生に必須であることが判明した。