樹状細胞およびマクロファージに発現する抑制性レセプターの機能と意義は何か?

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抑制性NKレセプターLy49Qは、NK細胞には発現せず、マクロファージ、樹状細胞などの骨髄球系細胞に発現する分子で、私たちはこれまでにこの分子がマクロファージや樹状細胞の細胞骨格制御に関わることを報告した。Ly49Qは他のNKレセプターと一次構造上高い相同性を示すことから、他のNKレセプター同様にMHCクラスI関連分子を認識すると考えられるが、マクロファージや樹状胞がMHCクラスIの認識をどのような機能制御に用いているかは、新しい免疫学的認識機構として興味深い。今年度は、Ly49Qの樹状細胞における役割、Ly49Qのリガンド検索、Ly49Qを介した細胞骨格制御の分子機序、およびLy49Qトランスジェニックマウスの作製と免疫応答の解析を行い、以下の知見を得た。(1)マウスプラスマ樹状細胞(PDC)がLy49Q陽性および陰性の2種類の亜集団に分類されること、Ly49Q陰性PDCは、Ly49Q陽性PDCに比較してIFNαの産生が低いこと、Ly49Q陰性PDCはLy49Q陽性PDCへと移行することを見出した。さらに、Ly49Q陰性PDCはLy49Q陽性PDCに比較してより未熟な分化段階にあり、骨髄内PDCの分化段階がLy49Qの発現強度によって分類できることを明らかにした。(2)Ly49Qのリガンド発現細胞を同定し、β2m欠損マウスにおいてはリガンドの発現がなくなることからβ2m会合型リガンドである可能性が示唆された。リガンド発現細胞から発現クローニング用cDNAライブラリーを作製し、可溶型Ly49Qを用いてライブラリーのスクリーニングを行い,いくつかのクローンを得た。現在得られたクローン由来の分子について、Ly49Qのリガンドか否かの解析を行っている。(3)Ly49Qは、接着斑の形成に重要なパキシリンの細胞内局在を制御していること、細胞内でFAKと会合しFAKの細胞内局在を制御していること、SHP-2がLy49Qの機能に重要であることを明らかにした。さらに細胞内ITIMのリン酸化状態によって、Ly49Qの細胞内局在が変化することを見出した。(4)ITIM欠損型Ly49Qを導入したトランスジェニックマウスにおいて、マクロファージおよび好中球における機能異常を見出し、詳細な解析を進めている。