細胞の増殖と死を制御する分子の創製と機能解析

控制细胞增殖和死亡的分子的创建和功能分析

• 批准号: 16073203
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 19.9万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2006-2007)Tohoku University (2004-2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16073203/
• 关键词: 細胞死; 細胞増殖; ネクローシス; プロテインキナーゼ; プロテインホスファターゼ; フッ素; インドリルマレイミイド; フッ素化; バイオイソスター; 阻害剤; フルオロホスホン酸; RK-682

本研究は、細胞の増殖や死の情報伝達にかかわるタンパク質に直接結合し、その機能を特異的に制御する低分子化合物の創製と、それを用いた情報伝達機構の解明を目的としている。1)これまでに、天然物RK-682をもとにしたプロテインホスファターゼ阻害剤の構造展開を行い、細胞周期進行の鍵酵素であるCdc25阻害活性ならびにHL60細胞増殖抑制効果を示す化合物をみいだす事に成功している。さらに本年度は、本化合物がCdc25の活性中心と共有結合を生成することを見いだし、蛍光ラベル体を合成して細胞内局在を調べた。また本化合物を用いたプロテインホスファターゼの網羅的解析手法の開発の検討を行った。2)これまでに我々は、酸化ストレスにより誘導されるネクローシスを選択的に抑制するインドリルマレイミド誘導体の創製に成功している。今年度は、昨年度までにアフィニティーゲルにより同定した結合タンパク質の細胞死への関与を調べるため、培養細胞を用い、RNAiによるノックダウンや過剰発現実験を行った。3)プロテインホスファターゼ阻害剤の候補として期待されるα-フッ素化シアノホスホン酸や、医薬の骨格として重要なα-フッ素化アリール酢酸など光学活性含フッ素化合物の触媒的不斉合成法の開発に成功した。また、他にも生物活性分子合成に有用な反応の開発も行った。4)生物活性物質合成に有用な新しいカーバメート型保護基導入試薬の開発に成功した。5)細胞増殖の制御に重要なガングリオシドの非加水分解性アナログの合成に成功した。

This study aims at the creation and application of low molecular weight compounds for the direct binding and function-specific control of cell proliferation and information transmission mechanisms. 1) The natural RK-682 has been shown to be successful in inhibiting the proliferation of HL60 cells by inhibiting the activity of CdC25 and inhibiting the proliferation of HL60 cells. This year, the compound was synthesized from Cdc25 active center, and the intracellular structure was modulated. The development of analytical methods for the use of these compounds is discussed. 2) The successful creation of an inducer by the enzyme This year, the company will continue to conduct research and development in the future. 3) The successful development of a catalytic synthesis method for optically active compounds containing α-hydroxy-2-carboxylic acids and pharmaceutical compounds. The synthesis of biologically active molecules is useful for the development of anti-inflammatory drugs. 4)Successful development of a novel protective group-introducing agent for the synthesis of bioactive substances 5)The synthesis of non-hydro-lytic enzymes is an important factor in cell proliferation control.

项目成果

Asymmetric Fluorination Reaction with the Catalytic System NiCl_2-BINAP/R_3SiOTf/2,6- Lutidine

NiCl_2-BINAP/R_3SiOTf/2,6-二甲基吡啶催化体系的不对称氟化反应

• 发表时间: 2007
• 作者: A. Tanaka;K. Inoue;I. Hisaki;N. Tohnai;M. Miyata;A. Matsumoto;Toshiaki Suzuki;A. Matsumoto;A. Matsumoto;渡辺亨;Yoshitaka Hamashima
• 通讯作者: Yoshitaka Hamashima

Development of Catalytic Asymmetric Reactions via Chiral Palladium Enolate.

通过手性烯醇化钯催化不对称反应的发展。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bull.Chem.Soc.Jpn. 78
• 作者: Yoshitaka Hamashima;Mikiko Sodeoka;Miho Kato;Kosuke Dodo;Yoshiyasu.Baba;Mikiko Sodeoka
• 通讯作者: Mikiko Sodeoka

Stereocontrolled and convergent entry to CF2-sialosides:: Synthesis of CF2-linked ganglioside GM4

• DOI: 10.1021/ja075738w
• 发表时间: 2007-12-19
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Hirai, Go;Watanabe, Toru;Sodeoka, Mikiko
• 通讯作者: Sodeoka, Mikiko

Importance of interaction between C1 domain and lipids in protein kinase Cα activation: Hydrophobic side chain direction isobenzofuranone ligands controls enzyme activation level

C1 结构域和脂质之间的相互作用在蛋白激酶 Cα 激活中的重要性：疏水侧链方向异苯并呋喃酮配体控制酶激活水平

• 发表时间: 2007
• 期刊: ChemMedChem 2
• 作者: Yuichi Hashimoto;Olaf Karthaus;Daiki Monguchi;Go Hirai
• 通讯作者: Go Hirai

RK-682エナミド誘導体標的酵素の網羅的解析法の開発

RK-682烯酰胺衍生物靶酶综合分析方法开发

• 发表时间: 2008
• 作者: A. Matsumoto;D. Furukawa;Y. Mori;T. Tanaka;K. Oka;平井剛
• 通讯作者: 平井剛