Chemical Challenge for Elucidation of the Molecular Mechanism of Lipid Peroxidation-mediated Necrosis

阐明脂质过氧化介导的坏死分子机制的化学挑战

• 批准号: 21H05029
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 117.81万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-05 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05029/
• 关键词: ネクローシス; 脂質過酸化; フェロトーシス; ネトーシス

我々はこれまでに、酸化ストレスにより誘導されるネクローシス（壊死）様の細胞死を選択的に抑制するIndolylmaleimide（IM）誘導体IM-54を開発し、本ネクローシスに脂質過酸化が関与していることを明らかにするとともに、心虚血再灌流障害モデルにIM誘導体が抑制効果を示すことも見出した。本研究では、IM誘導体を用いて本ネクローシスの制御機構を明らかにする事を目的とする。その際には、我々がこれまで開発してきたコンパクトな蛍光団であるNBDを利用したTurn-ON蛍光アフィニティーラベル化法を用いて、標的タンパク質の同定を進めることを計画する。さらに、脂質過酸化が関与するプログラム細胞死の１つであるNETosisに関してもIM誘導体による抑制が見られる事から、何らかの共有するメカニズムを想定し、独自に開発したNETosis制御化合物を鍵としてその解析を進める。昨年度までにIM誘導体に関して様々なNBDプローブを得ることに成功していることから、本年度はこれを用いて細胞内の結合タンパク質を同定することを進めた。その結果、特定のオルガネラに関連するタンパク質を複数同定することに成功した。また、NETosis制御化合物に関しては様々な構造活性相関研究を行い、活性を維持したNBDプローブを得ることに成功した。さらにNBDプローブを多数開発することに成功したことで、今後その結合蛋白質を並行して複数解析する必要があることから、NBDで標識された蛋白質を網羅的に多検体同時に解析することができる基盤構築も進めた。その結果、これまでに得られてきた解析結果と遜色ない結果を、迅速かつ網羅的に得ることができる条件を確立した。一方で標的既知の化合物ライブラリーから標的とする細胞死を阻害できる化合物をスクリーニングし、新たな阻害剤を発見することに成功した。さらにその既知標的蛋白質が細胞死に関与するかどうかを検証したところ、新しい細胞死関連タンパク質を同定することに成功した。

We found that the inhibition effect of IM-54 on lipid peracidification was related to the inhibition effect of IM-54 on lipid peracidification and reperfusion. The purpose of this study is to clarify the regulatory mechanism of IM induction. In the meantime, we will open up the application of Turn-ON light and NBD to improve the quality of the system. In addition, lipid hyperacidification is related to the development of NETosis, which is related to the inhibition of IM inducers. Last year's IM induction was successful, and this year's IM induction was successful. The result is that the quality of the product is equal to the quality of the product. NETOSIS is a successful method for the study of structural activity. NBD is the most successful way to combine proteins. The result of the analysis is that the condition of the analysis is established. A target known compound has been successfully identified as a target cell inhibitor. The protein of the known target is related to cell death, and the protein of the new target is related to cell death.

项目成果

Chemistry for Imaging and Target Identification of Bioactive Small Molecules

生物活性小分子的成像和目标识别化学

• 发表时间: 2022
• 作者: Ishii Satsuki;Akter Mousumi;Murayama Keiji;Kabir Arif Md. Rashedul;Asanuma Hiroyuki;Sada Kazuki;Kakugo Akira;Mikiko Sodeoka
• 通讯作者: Mikiko Sodeoka

酸化ストレスにより誘導されるネクローシスへの化学的アプローチ

氧化应激诱导坏死的化学方法

• 发表时间: 2021
• 作者: Li Lun;Zhu Zongzheng;Liao Yonghui;Yang Changhong;Fan Ni;Zhang Jie;Yamaji Naoki;Dirick L?on;Ma Jian Feng;Curie Catherine;Huang Chao‐Feng;袖岡幹子
• 通讯作者: 袖岡幹子

Tissue-resident macrophages promote early dissemination of multiple myeloma via IL-6 and TNFα

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005327
• 发表时间: 2021-09-22
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Akhmetzyanova, Ilseyar;Aaron, Tonya;Fooksman, David
• 通讯作者: Fooksman, David

Chemical Probe -Innovative Chemical Tools for Cell Analysis

化学探针 - 用于细胞分析的创新化学工具

• 发表时间: 2022
• 作者: Y. Minowa;Y. Yasui;M. Ashida;Kosuke Dodo
• 通讯作者: Kosuke Dodo

酸化ストレス誘導性ネクローシスを制御する化合物の開発：フェロトーシスとの関連性

控制氧化应激诱导坏死的化合物的开发：与铁死亡的相关性

• 发表时间: 2021
• 作者: 稲津美紀，今岡享稔，山元公寿;どど孝介
• 通讯作者: どど孝介