細胞死の分子メカニズム解明の為の鍵化合物の開発

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細胞の死は、様々な細胞死誘発刺激がミトコンドリアに伝達され、ミトコンドリアで最終的な「死の決定」がなされていると考えられており、その調節機構の解明が本研究の最終目標である。我々は、ミトコンドリアにおける細胞死調節に重要な役割を果たしていると考えられるBc12ファミリータンパク質と呼ばれる一連のタンパク質のリン酸化と、PTPと呼ばれるミトコンドリアのチャネルタンパク質複合体に注目し、以下の研究を行った。まず我々は、Bc12ファミリータンパク質の脱リン酸化への、プロテインホスファターゼ2B(PP2B,カルシニューリン)の関与を解明するためのプロープとして、PP2B選択的阻害剤に着目し、PP2Bのみを選択的に阻害する新しい化合物の開発研究を行った。その結果、類縁酵素であるPP1やPP2Aをまったく阻害することなく、選択的にPP2Bを阻害しうる化合物の開発に成功した。一方、細胞死の抑制剤の開発も行ってきた。既存の細胞死抑制剤としては、細胞死シグナル伝達に関与するプロテアーゼであるカスパーゼの阻害剤や抗酸化剤は数多く知られている。しかし、上記のミトコンドリアにおける細胞死の決定機構に直接作用する強力な細胞死抑制剤は知られていなかった。我々はPKC阻害剤として知られていたビスインドリルマレイミド誘導体に、細胞死抑制作用があることを見いだし、この化合物をもとに徹底的な構造展開を行った。その結果、PKC阻害活性をまったくもたず、様々な刺激による細胞死に対して、数十nMのオーダーで強力な抑制効果を示す化合物の開発に成功した。