細胞死の分子メカニズム解明の為の鍵化合物の開発

开发关键化合物以阐明细胞死亡的分子机制

• 批准号: 13024212
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13024212/
• 关键词: 細胞死; アポトーシス; ネクローシス; Bc12; PP2B阻害剤; カルシニューリン; ミトコンドリア; Bcl2

細胞の死は、様々な細胞死誘発刺激がミトコンドリアに伝達され、ミトコンドリアで最終的な「死の決定」がなされていると考えられており、その調節機構の解明が本研究の最終目標である。我々は、ミトコンドリアにおける細胞死調節に重要な役割を果たしていると考えられるBc12ファミリータンパク質と呼ばれる一連のタンパク質のリン酸化と、PTPと呼ばれるミトコンドリアのチャネルタンパク質複合体に注目し、以下の研究を行った。まず我々は、Bc12ファミリータンパク質の脱リン酸化への、プロテインホスファターゼ2B(PP2B,カルシニューリン)の関与を解明するためのプロープとして、PP2B選択的阻害剤に着目し、PP2Bのみを選択的に阻害する新しい化合物の開発研究を行った。その結果、類縁酵素であるPP1やPP2Aをまったく阻害することなく、選択的にPP2Bを阻害しうる化合物の開発に成功した。一方、細胞死の抑制剤の開発も行ってきた。既存の細胞死抑制剤としては、細胞死シグナル伝達に関与するプロテアーゼであるカスパーゼの阻害剤や抗酸化剤は数多く知られている。しかし、上記のミトコンドリアにおける細胞死の決定機構に直接作用する強力な細胞死抑制剤は知られていなかった。我々はPKC阻害剤として知られていたビスインドリルマレイミド誘導体に、細胞死抑制作用があることを見いだし、この化合物をもとに徹底的な構造展開を行った。その結果、PKC阻害活性をまったくもたず、様々な刺激による細胞死に対して、数十nMのオーダーで強力な抑制効果を示す化合物の開発に成功した。

The ultimate goal of this study is to elucidate the regulatory mechanisms involved in cell death induction stimulation and the final "death decision." The following studies were conducted in order to investigate the effects of cell death regulation on cell proliferation and protein metabolism. In addition, the development of new compounds related to the selective inhibitor of PP2B and the selective inhibitor of PP2B was studied. The results showed that PP1 and PP2A were inhibited by PP1 and PP2B, respectively. A prescription, cell death inhibitor of the development of the drug. Existing cell death inhibitors are related to cell death, and cell death. In addition to the above, the cell death determination mechanism directly acts as a powerful cell death inhibitor. The PKC inhibitor is known to induce cell death, and the inhibitor is known to induce cell death. The results showed that PKC inhibition activity was higher than that of the control group.

项目成果

Hirokazu Sumiyoshi, Takafumi Shimizu, Miho Katoh, Yoshiyasu Baba, Mikiko Sodeoka: "Solution-Phase Parallel Synthesis of Carbamates Using Polymer-Bound N-Hydroxysuccinimide"Organic LETTERS. 4・22. 3923-3926 (2002)

Hirokazu Sumiyoshi、Takafumi Shimizu、Miho Katoh、Yoshiyasu Baba、Mikiko Sodeoka：“使用聚合物结合的 N-羟基琥珀酰亚胺的溶液相并行合成”有机信件 4・22。