酵素のコンホメーションを認識する分子:阻害剤開発への新しいアプローチ

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癌をはじめとする難治疾患の多くは細胞情報伝達にかかわる酵素、特に蛋白質のリン酸化や脱リン酸化を触媒するプロテインキナーゼやホスファターゼの機能の異常に起因している。従ってそれぞれの酵素の特異的阻害剤はその疾病の原因究明の為のプローブとして有用であるばかりでなく、画期的治療薬となりうる可能性をもつ。阻害剤の探索研究は活発に行われているが、これまでに見いだされた化合物のほとんどは活性中心に結合するタイプであり、類縁酵素間の選択性が常に問題となった。そこで申請者らは、それぞれの酵素に固有の活性調節のしくみに着目した全く新しい阻害剤創製のための方法論の開発を目指して研究を行っている。本研究では、具体的なターゲットとして、プロテインキナーゼC(PKC)を取り上げ、その阻害剤の開発をめざしている。昨年度までに、PKCの調節領域に結合する新しい分子であるイソベンゾフラノン誘導体の光学活性体を効率良く合成する方法を確立することができた。本年度は、イソベンゾフラノンを基本骨格とするさまざまな誘導体を合成し、PKCαに対する結合能、ならびに活性化/阻害能の評価を行った。その結果、ホルボールエステルに迫る非常に強いPKCα結合能をもつ化合物の開発に成功した。また、同じイソベンゾフラノンを基本骨格とする化合物で、強い活性化能を示す化合物と、阻害能を示す化合物を見出す事ができた。また、合成した誘導体の中から、癌細胞増殖抑制作用を示す化合物も見出す事ができた。