酵素のコンホメーションを認識する分子:阻害剤開発への新しいアプローチ

识别酶构象的分子：抑制剂开发的新方法

• 批准号: 14658182
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14658182/
• 关键词: プロテインキナーゼC; PKC; 阻害剤; ウロテインキナーゼC; 酵素; コンホマーション

癌をはじめとする難治疾患の多くは細胞情報伝達にかかわる酵素、特に蛋白質のリン酸化や脱リン酸化を触媒するプロテインキナーゼやホスファターゼの機能の異常に起因している。従ってそれぞれの酵素の特異的阻害剤はその疾病の原因究明の為のプローブとして有用であるばかりでなく、画期的治療薬となりうる可能性をもつ。阻害剤の探索研究は活発に行われているが、これまでに見いだされた化合物のほとんどは活性中心に結合するタイプであり、類縁酵素間の選択性が常に問題となった。そこで申請者らは、それぞれの酵素に固有の活性調節のしくみに着目した全く新しい阻害剤創製のための方法論の開発を目指して研究を行っている。本研究では、具体的なターゲットとして、プロテインキナーゼC(PKC)を取り上げ、その阻害剤の開発をめざしている。昨年度までに、PKCの調節領域に結合する新しい分子であるイソベンゾフラノン誘導体の光学活性体を効率良く合成する方法を確立することができた。本年度は、イソベンゾフラノンを基本骨格とするさまざまな誘導体を合成し、PKCαに対する結合能、ならびに活性化/阻害能の評価を行った。その結果、ホルボールエステルに迫る非常に強いPKCα結合能をもつ化合物の開発に成功した。また、同じイソベンゾフラノンを基本骨格とする化合物で、強い活性化能を示す化合物と、阻害能を示す化合物を見出す事ができた。また、合成した誘導体の中から、癌細胞増殖抑制作用を示す化合物も見出す事ができた。

Many of the refractory diseases in cancer are caused by abnormal cell information transmission, enzyme and protein acidification. The specific inhibitors of these enzymes are useful for investigating the causes of diseases and for determining the possibility of treating them. The research on the activity of inhibitors is often a problem in the selection of active sites for compounds. The applicant has been conducting research on the development of methodologies for the creation of novel inhibitors. This study focuses on the development of specific technologies such as PKC (PKC), and the prevention of damage. A method for efficiently synthesizing a novel molecule in the regulatory domain of PKC was established. This year, we conducted an evaluation of the binding energy, activation/inhibition energy of PKCα and the basic structure of PKC α. As a result, PKCα binding energy was very strong and the development of the compound was successful. The basic structure of the compound, the strong activity of the compound, the resistance of the compound, and the resistance of the compound. The effect of the compound on inhibiting proliferation of cancer cells was demonstrated.

项目成果

Y.Baba, Y.Ogoshi, G.Hirai, T.Yanagisawa, K.Nagamatsu, S.Mayumi, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship of New Isobenzofuranone Ligands of Protein Kinase C."Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In Press). (2004)

Y.Baba、Y.Ogoshi、G.Hirai、T.Yanagisawa、K.Nagamatsu、S.Mayumi、Y.Hashimoto、M.Sodeoka：“蛋白激酶 C 新型异苯并呋喃酮配体的设计、合成和构效关系

Y.Baba, S.Mayumi, G.Hirai, H.Kawasaki, Y.Ogoshi, T.Yanagisawa, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Evaluation of Series of Isobenzofuranone Dimers as PKCa Ligands : Implication for the Distance between the Two Ligand Binding Sites."Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In p

Y.Baba、S.Mayumi、G.Hirai、H.Kawasaki、Y.Ogoshi、T.Yanagisawa、Y.Hashimoto、M.Sodeoka：“一系列异苯并呋喃酮二聚体作为 PKCa 配体的评估：对两者之间距离的影响

H.Sumiyoshi, T.Shimizu, M.Katoh, Y.Baba, M.Sodeoka: "Solution-Phase Parallel Synthesis of Carbamates Using Polymer-bound N-Hydroxysuccinimide"Organic Letters. 4. 3923-3926 (2002)

H.Sumiyoshi、T.Shimizu、M.Katoh、Y.Baba、M.Sodeoka：“使用聚合物结合的 N-羟基琥珀酰亚胺溶液相并行合成氨基甲酸酯”有机快报。