中性リン酸ミミック構造を基盤とする新規MKP阻害剤の設計、合成、活性評価

本研究では、当研究室で開発した新規両特異性プロテインホスファターゼ阻害剤RE誘導体を基盤として新たに未だ効果的な阻害剤が見出されていないMAP Kinase Phosphatases(MKP)類の阻害剤創製を目指している。RE誘導体は、新たに設計した"中性のリン酸ミミック構造"をコア構造として有する阻害剤であり、MKP類に対する阻害剤のコア構造になると期待された。しかし、昨年度までにRE誘導体の細胞レベルでの効果が、予想よりも低く、物性を改善する必要に迫られた。物性改善に向けて、昨年度開発したチオイミデートを用いるテトロン酸とのカップリング反応を活用し、種々の化合物を合成した。その阻害活性は、従来のRE誘導体に比べわずかに低いものであった。しかしながら、界面活性剤存在下での阻害活性を比較すると、これまで最も高いVHR阻害活性を示していたRE12に比べ、高い阻害効果を示すことを見出した。この結果から、新規誘導体の細胞内での阻害活性の向上が期待される。一方ごく最近、タンパク質の翻訳後修飾の1つとしてしられているSUMO化を阻害する天然物SMB1が同定された。SMB1は、1994年に単離が報告されて以来、その合成研究は全く報告がなかった。本研究では、SMB1の2量体構造の生物活性への関与や、4つの立体中心の構造活性相関に興味を持ち、合成研究に着手した。本年度は、まずモデル化合物を利用して、鍵段階となる2つの不斉中心を一挙に構築する6員環形成反応の開発に取り組み、最適条件を確立した。また本手法を利用して、SMB1の単量体構造に相当するSMA1の合成研究に取り組んだ。残る数工程で合成を完了出来る段階にまで到達している。

本研究では、当研究室で開発した新規両特異性プロテインホスファターゼ阻害剤RE誘導体を基盤として新たに未だ効果的な阻害剤が見出されていないMAP Kinase Phosphatases(MKP)類の阻害剤創製を目指している。RE誘導体は、新たに設計した"中性のリン酸ミミック構造"をコア構造として有する阻害剤であり、MKP類に対する阻害剤のコア構造になると期待された。しかし、昨年度までにRE誘導体の細胞レベルでの効果が、予想よりも低く、物性を改善する必要に迫られた。物性改善に向けて、昨年度開発したチオイミデートを用いるテトロン酸とのカップリング反応を活用し、種々の化合物を合成した。その阻害活性は、従来のRE誘導体に比べわずかに低いものであった。しかしながら、界面活性剤存在下での阻害活性を比較すると、これまで最も高いVHR阻害活性を示していたRE12に比べ、高い阻害効果を示すことを見出した。この結果から、新規誘導体の細胞内での阻害活性の向上が期待される。一方ごく最近、タンパク質の翻訳後修飾の1つとしてしられているSUMO化を阻害する天然物SMB1が同定された。SMB1は、1994年に単離が報告されて以来、その合成研究は全く報告がなかった。本研究では、SMB1の2量体構造の生物活性への関与や、4つの立体中心の構造活性相関に興味を持ち、合成研究に着手した。本年度は、まずモデル化合物を利用して、鍵段階となる2つの不斉中心を一挙に構築する6員環形成反応の開発に取り組み、最適条件を確立した。また本手法を利用して、SMB1の単量体構造に相当するSMA1の合成研究に取り組んだ。残る数工程で合成を完了出来る段階にまで到達している。