神経細胞内浄化機構としてのオートフィジーの役割

自体物理学作为神经元内净化机制的作用

基本信息

批准号：
17025053
负责人：
水島昇
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーは真核細胞に普遍的な細胞内分解システムである。ユビキチン・プロテアソーム系が選択的タンパク質分解を担っているのに対し、オートファジーはリソソームを分解の場とする非特異的なバルク分解システムである。オートファジーは絶食後や出生直後などの栄養飢餓時に顕著に誘導されるが、これは細胞質の一部を過剰に分解して栄養素であるアミノ酸を内因的に供給するためと理解される。一方で、必ずしも顕著に誘導されなくとも、基底レベルのオートファジーも細胞内浄化という点では重要な働きをしていると考えられる。私たちの作製したオートファジーに必須なAtg5遺伝子欠損マウスは栄養不良などの問題から生直後致死となるため、今回は神経特異的Atg5ノックアウトマウスを作製し、神経細胞における基底レベルのオートファジーの意義を解析した。このマウスは生後飢餓を無事乗り越えるが、4週頃より歩行障害などの運動機能異常を呈するようになり、Clasping reflexなどの異常反射も観察された。さらに3ヶ月齢では全身の振戦も出現した。病理組織学的には、小脳プルキンエ細胞の脱落や大脳広範にわたる軸索の腫大、大脳皮質の錐体細胞の部分的脱落、広範囲の神経細胞内にユビキチン陽性封入体が観察された。以上のことから、誘導されるオートファジーは飢餓適応として重要であるが、基底レベルの恒常的オートファジーは生理的な状態での細胞内品質管理機構として、特に神経細胞では変性を抑制する重要な細胞機能であると考えられる。

自噬是真核细胞的通用细胞内降解系统。虽然泛素 - 蛋白酶体系统负责选择性蛋白水解，但自噬是一种非特异性的散装降解系统，其中将溶酶体用作降解部位。在营养饥饿期间，例如禁食后或出生后立即诱导自噬，并且被认为是由于一部分细胞质的过度分解而引起的，以供应内源性氨基酸，这是营养的。另一方面，即使不一定会突出诱导它，也认为基底自噬在细胞内纯化中也起着重要作用。由于营养不良等问题，我们创建的ATG5基因缺陷型小鼠在出生后立即致死，因此我们创建了神经体质ATG5敲除小鼠，并分析了神经元基底水平自噬的重要性。这只小鼠成功地胜过了产后饥饿，但是从大约4周开始，它也开始表现出运动功能异常，例如步行障碍，并且还观察到异常反射，例如扣紧反射。此外，在三个月大的时候，全身震颤出现了。从组织病理学上讲，在广泛的神经元中观察到泛素阳性夹杂物，以及轴突肿胀，横跨小脑皮层，大脑皮质中锥体细胞的部分脱落，以及泛素蛋白阳性的内含物。基于上述，诱导的自噬作为一种饥饿的适应很重要，但是基础本构型自噬被认为是抑制变性的重要细胞功能，尤其是在神经元中，是在生理状态下细胞内质量控制的机制。