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オートファゴソームの数と大きさの制御機構

自噬体数量和大小的控制机制

基本信息

批准号：
18050044
负责人：
水島昇
金额：
$ 4.61万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18050044/
关键词：
オートファジーオートファゴソーム Atg ULK1 FIP200 アミノ酸隔離膜 mTOR GCN2 インスリン

项目摘要

オートファジーはリソソームを分解の場とする細胞質成分の大規模分解系である。オートファジーによる分解活性を制御しうる重要なファクターとしてオートファゴソームの数と制御がどのように制御されているかを検討している。このオートファジーの活性がどのように制御されているかについては、いまだ部分的にしか明らかにされていない。そこで、オートファジー制御に重要であると考えられている酵母Atg1の哺乳類ホモログであるULKを中心に、オートファジーの制御機構についても解析を進めた。Atg1は酵母において、Atg13、Atg17とともにキナーゼ複合体を形成しており、オートファジーの開始にはそのキナーゼ活性が必須であることが知られている。Atg1の哺乳類ホモログであるULK1/2の結合因子として、今回FIP200(RB1CC1:RB1 inducible coiled-coil 1)を同定した。FIP200は癌抑制遺伝子RB1の発現を調節し、癌抑制に働いている約180kDaのタンパク質であり、RB1との相互作用以外にも細胞サイズの制御や細胞接着への関与など多機能を有することが報告されている。FIP200がULK1/2と結合することから、FIP200の新たな機能としてオートファジーへ関与する可能性を考え検討した。初めに、内因性のFIP200を認識しうるpolyclonal抗体を作成し、これを用いてFIP200と内因性ULK1との結合を確認した。さらに、FIP200がオートファジー関連因子Atg13の哺乳類ホモログとも結合することが分かり、ULK1とともに三者複合体を形成していることが考えられた。これらはすべてオートファゴソームを形成する途中段階の隔離膜に特異的に局在することが観察された。さらにFIP200のノックアウト細胞を解析したところ、この細胞ではオートファジーの活性が消失していることが明らかとなった。また、この細胞ではULKが隔離膜に局在できず、自己リン酸化の程度も低下していた。従って、FIP200はULKとともにオートファゴソーム形成過程で必須な働きをする新規オートファジー因子であると結論された。

A large-scale decomposition system of cytoplasmic components in the field of decomposition The number and control of decomposition activity in the middle of the day are important. The activity of this article is divided into two parts: one is to control the activity of this article, the other is to control the activity of this article. The control mechanism of yeast Atg1 in mammals is analyzed in detail. Atg1, Atg13, Atg17, etc. are the first to form a yeast complex. The binding factor of ULK1/2 in mammals of Atg1 is the same as FIP200(RB1CC1:RB1 inducible coiled-coil 1). FIP200 regulates the expression of cancer suppressor gene RB1, and has a 180kDa protein in the tumor suppressor gene. In addition to the interaction between RB1 and FIP200, FIP200 has a multifunctional function in the cell suppressor gene RB1. FIP200 ULK1/2 is a combination of FIP200 and ULK 200. For the first time, intrinsic FIP200 was recognized and polyclonal antibodies were produced. For the second time, intrinsic FIP200 and ULK1 were confirmed. A mammalian complex of FIP200, ULK1 and ATG13 is formed. This is the first time I've ever seen a woman. The FIP200 is the first cell to be analyzed. The cells are isolated from the membrane and the degree of acidification is low. The FIP200 is a new type of computer.