神経変性疾患の病態形成におけるオートファジーの役割

自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

• 批准号: 18023043
• 负责人: 水島 昇
• 金额: $ 5.06万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023043/
• 关键词: オートファジー; ユビキチン; タンパク質品質管理; タンパク質凝集体; 封入体; 神経変性疾患; ノックアウトマウス

オートファジーは細胞質成分をリソソームで分解する主要なバルク分解機構である。オートファジーの中心的な役割は飢餓応答であるが、他に神経細胞のような非増殖性の細胞での細胞質成分の正常な代謝回転にも重要な役割を果たすと考えられている。昨年度は、オートファジーに必須であるAtg5の神経系特異的ノックアウトマウスの解析から、オートファジーが生理的条件下での神経細胞内の品質管理に重要な役割を果たすことを明らかにした。本年度はその蓄積産物として、GST、チトクロームC、p62などを明らかにし、その蓄積の意義について検討をおこなった。また線虫では神経軸索のガイダンスとオートファジーの双方に必要な因子としてUNC51が知られているが、今回私たちはその哺乳ホモログであるULK1が実際にオートファジーで機能すること、さらにその新規結合因子としてFIP200を同定し、それがオートファジーに必須であることを示した。これらの成果はULK1複合体がオートファジーと軸索ガイダンスにどのように機能しているかを明らかにしていく上で大変重要であると考えられる。また、完全にオートファジー活性を欠損したマウスはオートファジーの生理的意義を知る第一歩としては有用であるが、非常に極端なモデルである。今回、オートファジー活性が低下した新しいマウスモデルの作製に成功した。現在、神経変性疾患モデルマウスとオートファジー活性低下マウスを交配し、異常タンパク質蓄積の程度や神経変性の程度を組織学的に解析している。このマウスモデルは今後より多くの病態におけるオートファジーの役割の解析に有用であると考えられる。

The main decomposition mechanism of the cytoplasmic component of the cell is The central part of the cell is a part of the normal metabolic cycle of non-reproductive cells, and the central part of the cell is a part of the normal metabolic cycle. In the past year, it has been necessary to analyze and analyze the characteristics of the nervous system. Under physiological conditions, it is important to control the quality of the nervous system. This year, we will discuss the accumulation of products, GST, GST and p62. The two essential factors for the development of the neural axis are determined by UNC51 and ULK1. The new regulation combination factor is determined by FIP200 and is determined by UNC 51. The ULK1 complex is a complex that has a large number of functions. The first step in understanding the physiological significance of the disease is to improve the activity of the disease. This time, the activity was low and the production was successful. Now, the degree of neurodegenerative disease is low, the degree of abnormal neurodegenerative disease is low, and the degree of neurodegenerative disease is high. This is the first time I've ever seen you.

项目成果

Rapamycin inhibits polyglutamine aggregation independently of autophagy by reducing protein synthesis

• DOI: 10.1124/mol.107.043398
• 发表时间: 2008-04-01
• 期刊: MOLECULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: King, Matthew A.;Hands, Sarah;Wyttenbach, Andreas
• 通讯作者: Wyttenbach, Andreas

FIP200, a ULK-interacting protein, is required for autophagosome formation in mammalian cells.

• DOI: 10.1083/jcb.200712064
• 发表时间: 2008-05-05
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Hara T;Takamura A;Kishi C;Iemura S;Natsume T;Guan JL;Mizushima N
• 通讯作者: Mizushima N

Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice

• DOI: 10.1038/nature04724
• 发表时间: 2006-06-15
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Hara, Taichi;Nakamura, Kenji;Mizushima, Noboru
• 通讯作者: Mizushima, Noboru

ALTS are stress-induced protein storage compartments for substrates of the proteasome and autophagy

ALTS 是应激诱导的蛋白质储存室，用于蛋白酶体和自噬的底物

• 发表时间: 2006
• 期刊: Autophagy 2
• 作者: Szeto;J. et al.
• 通讯作者: J. et al.

Methamphetamine inhibits antigen processing, presentation, and phagocytosis.

甲基苯丙胺抑制抗原加工，表现和吞噬作用。

• DOI: 10.1371/journal.ppat.0040028
• 发表时间: 2008-02-08
• 期刊: PLOS PATHOGENS
• 影响因子: 6.7
• 作者: Talloczy, Zsolt;Martinez, Jose;Joset, Danielle;Ray, Yonaton;Gacser, Attila;Toussi, Sima;Mizushima, Noboru;Nosanchuk, Josh;Goldstein, Harris;Loike, John;Sulzer, David;Santambrogio, Laura
• 通讯作者: Santambrogio, Laura